Protein S, P

Protein S er en vitamin K-avhengig hjelpefaktor (kofaktor) for koagulasjonshemmeren protein C som produseres i lever. Mangel/dysfunksjon på protein S fører til økt risiko for venøse tromboser. Halveringstiden til protein S i plasma er om lag 60 timer. Opptil 70% av protein S i plasma er bundet til C4b-bindende protein og er inaktivt. I forbindelse med inflammasjoner kan konsentrasjonen av C4b-bindende protein øke og den frie konsentrasjonen av protein S kan bli redusert. Dette kan være medvirkende til den økte trombosetendensen som sees ved tilstander med inflammasjon som f.eks. infeksjoner, traume, kirurgiske inngrep og kreftsykdom. Andre ervervede årsaker til redusert fritt protein S er nedsatt leverfunksjon med syntesesvikt, warfarinbehandling, vitamin K mangel, graviditet, p-piller eller østrogensubstitusjon, eventuelt økt forbruk (DIC) eller økt utskillelse (nefrotisk syndrom). Årsak til medfødt protein S mangel/dysfunksjon er nesten alltid heterozygot mutasjon. Slike pasienter har økt risiko for venøse tromboser, men muligens også økt risiko for cerebrale arterietromboser. Om lag halvparten av pasientene med arvelig protein S mangel/dysfunksjon har fått sin første trombose før de fyller 50 år. I pasientpopulasjoner med venøs trombose har 2-5% en heterozygot mutasjon som gir mangel/dysfunksjon på protein S. Homozygote mutasjoner som gir mangel/dysfunksjon på protein S er svært sjelden.

Arvelig mangel/dysfunksjon på protein S: Indikasjoner for laboratorieutredning med tanke på arvelig økt risiko for trombose (trombofili) er omdiskutert, og indikasjonene under er forenklet og basert på forslag fra ulike anbefalinger. Som hovedregel gjelder at testing kun er indisert dersom resultatet vil kunne påvirke behandlingsvalget.

De vanligste indikasjoner er: Diagnostisk testing: Venøs tromboembolisme før 40 års alder, residiverende venøs tromboembolisme eller venøs tromboembolisme med uvanlig lokalisasjon. I mange tilfeller vil det være hensiktsmessig å analysere både protein S og de andre arvelige defektene (antitrombin, protein C, aktivert protein C resistens (eller faktor V Leiden mutasjon) og protrombinmutasjonen), og i tillegg ervervede defekter (lupus antikoagulant, antistoff mot kardiolipin og beta2 glykoprotein I). Ved påvisning av flere defekter samtidig vil risiko for venøs tromboembolisme øke betraktelig. Protein S bør analyseres ved hudnekrose under warfarinbehandling.

Prediktiv testing: Kontroversielt, men det kan være aktuelt å teste asymptomatiske personer (personer som ikke har hatt venøs tromboembolisme) dersom det er økt hyppighet av venøs tromboembolisme hos unge (< 40 år) i slekten. Dette er mest aktuelt dersom det kan settes i verk tiltak (f.eks. profylakse i risikosituasjoner) for å hindre venøs tromboembolisme hos den asymptomatiske personen. Prediktiv testing er mest aktuelt ved forekomst av alvorlige arvelige trombofili tilstander (mangel/dysfunksjon på antitrombin, protein C eller protein S) i familien, eller ved homozygoti for faktor V Leiden eller protrombin mutasjonen hos søsken. Ved prediktiv testing skal genetisk veiledning gis (se Bioteknologiloven). 

Prediktiv testing av barn: Skal som hovedregel ikke utføres hos asymptomatiske (se Bioteknologiloven).

Feilbruk: Uselektert screening av asymptomatiske (personer som ikke har hatt en tromboembolisk hendelse) f.eks. før oppstart av p-piller eller i risikosituasjoner (f. eks. i forbindelse med kirurgi) er ikke indisert. Det er ikke evidens for at utredning av mangel/dysfunksjon på protein S eller andre arvelige trombofilitester skal utføres etter arterielle hendelser (hjerteinfarkt, hjerneslag), selv om det er studier som har funnet en assosiasjon mellom arterielle hendelser og arvelig trombofili. Unntak kan være hos unge pasienter og ved sannsynlig venøst utgangspunkt (f.eks. åpenstående foramen ovale). Det er heller ikke evidens for familieutredning med hensyn på arvelig trombofili dersom det er opphopning av arteriell tromboembolisk sykdom i slekten.

Pasientforberedelse
Dersom pasienten behandles med vitamin K antagonist (warfarin), har det liten hensikt å måle fritt protein S før minst 2 uker etter seponering. Vurdering av analyseresultatene er vanskelig ved akuttfasereaksjon (inflammasjon/infeksjon, traume, postoperativt), graviditet og ved bruk av p-piller eller annen østrogenholdig medikasjon, dvs. tilstander som kan redusere protein S. Analysering av protein S bør derfor vente minst 2 uker etter akuttfasereaksjon, 4 uker etter seponering av østrogenholdige legemidler og 8-10 uker etter fødsel.

Prøvetaking
Citratplasma. Unngå langvarig stase.

Kommentarer til referanseområdene
Metodeavhengige verdier. Konferer utførende laboratoriums referanseområder. Enkelte laboratorier har gått over til å rapportere kun nedre referansegrense da økte verdier ikke har kjent klinisk betydning. Ved fødselen er konsentrasjonen av protein S i plasma om lag 40% av nivået hos voksne, den når voksent nivå etter cirka 6 måneders alder. Hos gravide synker konsentrasjonen gradvis utover i svangerskapet.

Tallene er variasjonskoeffisienter og gjelder over et tidsrom på dager-måneder Analytisk variasjon er beregnet ut fra analysering av internt kontroll materiale (normalt område) for fritt Protein S, immunologisk metode.

Kun lave verdier har kjent klinisk betydning og kan sees ved arvelig eller ervervet mangel/dysfunksjon på protein S.

Homozygot mutasjon som gir mangel på protein S er en svært alvorlig tilstand som ikke er forenlig med liv dersom ubehandlet. Heterozygot mutasjon som gir lav aktivitet/funksjon av protein S kan være av to typer. Ved type I defekt er både funksjon og konsentrasjon av protein S redusert. Ved type II defekt er funksjonen nedsatt, mens konsentrasjonen av protein S er normal. Det har således stor betydning å kjenne til hvilken analysemetode som brukes. De fleste laboratorier bruker i Norge bruker en metode som måler mengde fritt protein S (immunologisk analyse). Måling av fritt protein S kan ikke fange opp enkelte sjeldne type II defekter, men flere laboratorier benytter likevel en immunologisk analyse, fordi den klott-baserte funksjonelle metoden som også fanger type II defekter, har en betydelig interferensproblematikk som gir økt andel falske positive.

Ervervet mangel på protein S sees ved redusert leverfunksjon med syntesesvikt, mangel på vitamin K, warfarinbehandling, akuttfase, graviditet, p-piller eller annen østrogensubstitusjon. Lav protein S kan også i noen tilfeller sees ved polyklonal gammaglobulinøkning (f.eks. etter infeksjoner) og ved forbrukskoagulopati (DIC).

Ved mistanke om arvelig mangel/dysfunksjon på protein S skal lave protein S verdier alltid kontrolleres i minst 2 prøver (uten ervervede faktorer tilstede!) før arvelig mangel/dysfunksjon på protein S kan diagnostiseres.