Finnålscytologi (FNC) har vist seg å være den beste diagnostiske metoden for utredning av tumor thyroidea, og bør være førstevalg ved evaluering av tumor i glandula thyroidea. FNC fra lesjoner i thyroidea bør utføres av leger (kirurger, radiologer eller cytologer) som har spesiell erfaring i punksjonsteknikk. Lokalanestesi er som regel ikke nødvendig. Det er en fordel å ha til stede cytolog eller screener for å umiddelbart kunne bedømme materialets tilstrekkelighet og kvalitet. FNC bør utføres ultralydveiledet også ved palpable knuter.
Histologisk nålebiopsi (grovnålsbiopsi) kan være aktuelt der man ønsker å differensiere mellom malignt lymfom og thyroiditt, eller mellom lite differensiert og anaplastisk thyroideakarsinom. Det kan også vurderes ved gjentatte ikke diagnostiske/ikke konklusive FNC og vedvarende mistanke om malignitet. Grovnålsbiopsi skal alltid utføres ultralydveiledet og med lokalbedøvelse. Det bør tas flere biopsier, og helst fra flere områder i lesjonen for å oppnå representativitet.
Åpen biopsi er sjelden indisert, men kan vurderes dersom det ellers ikke blir nok vev for omfattende undersøkelser.
Ved alvorlig blødningsforstyrrelse må forholdsregler tas før nødvendig biopsi.
Det viktigste kriterium med hensyn til om det bør tas FNC er malignitetsmistanke ved ultralydundersøkelsen. Dernest betyr størrelsen på lesjonen(e) mye for vurderingen. I litteraturen går anbefalingene ofte ut på å ta finnålscytologi av lesjoner over 10 mm, mens for eksempel de amerikanske retningslinjer fra ATA gir ulike diameter avhengig av ultralydfunnet.
Ultralyddiagnostikken har utviklet seg mye seneste år, apparaturen har blitt bedre og evnen til å gradere malignitetsmistanke har økt. Knuter som er helt klart benigne behøver ikke FNC – uavhengig av størrelse. Dersom det ikke oppfattes avklart om en knute er benign, anbefales FNC ved diameter over 10 mm.
Ved utredning av flerknutet struma bør den/de mest suspekte knuten(e) tas finnålsbiopsi fra.
Ved uavklart diagnose etter ultralydveiledet FNC må pasienten henvises videre til MDT-møte.
Ved knuter >40 mm som etter ultralyd ikke klassifiseres som helt sikkert benigne, bør operasjon uansett cytologisk diagnose vurderes. Til tross for lavere sensitivitet bør slike knuter likevel biopseres før operasjonen siden operasjonsstrategi kan påvirkes.
Ved punksjon av thyroideatumores benyttes oftest tynne nåler med en tykkelse på 27 ev. 25 G. Det punkteres fortrinnsvis uten aspirasjon. Blir materialet for sparsomt, vil overgang til tykkere nål (23 G) og/eller aspirasjon kunne gi mer cellemateriale. Ved dyptliggende lesjoner kan det benyttes nål med mandreng. Ved follikulære neoplasier med typisk eikehjulspreget vaskularisering, vil det også ofte være nyttig å bruke nål med mandreng for å unngå at nålen umiddelbart fylles med blod. Prøvetakingen bør gjøres ultralydveiledet.
Det bør tas cytologisk materiale fra de mest suspekte områdene i tumor, særlig fra periferien. Hvis materialet ikke kan bedømmes umiddelbart anbefales det flere punksjoner (2–4 ganger) for å sikre representativt materiale.
Generelt benyttes to fremgangsmåter for håndtering av FNC-materialet.
Materialet skal strykes ut umiddelbart, for å unngå koagulering, på merkede glass og deretter lufttørkes. Lufttørkede glass fikseres og hurtigfarges med løsninger av typen Diff Quick (Hemacolor e.l.). Noe materiale/noen glass kan eventuelt spritfikseres for Papanicolaou/Pap-farging (bedre kjernedetaljer ved PTC).
Materialet i finnålen sprøytes/skylles i en kommersielt produsert løsning (SurePath©, BD SurePath™ processing kit (distributør Tripath imaging-Headquarters in Burlington, US) eller (ThinPrep©), og håndteres etter standardisert protokoll for fremføring av materialet i monolayer på ett glass. Vurdering av væskebasert materiale fra thyroidealesjoner er beskrevet i «Atlas og Thyroid Cytopathology on Liquid-Based Preparations» (Hoda et al., 2020).
Ved ønske om utvidete undersøkelser (behov for immuncytokjemi) foreligger ulike fremgangsmåter. FNC-materiale kan sprøytes i «CytoLyt-løsning» for senere immuncytokjemisk undersøkelse eller FNC-materiale kan sprøytes i et Roswell Park Memorial Institute medium-rør (RPMI-rør) som det senere enten kan lages en cytoblokk av til immunhistokjemisk undersøkelse eller materialet kan benyttes til molekylærpatologiske undersøkelser (bl.a. BRAF-mutasjonsanalyse). Kalsitonin (ev. ProGRP) målt biokjemisk i FNC som skylles i buffer/saltvann (wash-out-materiale), kan utføres ved spørsmål om medullært karsinom (både fra primærtumor og fra lymfeknutemetastaser). Thyroglobulin (Tg) kan måles biokjemisk (FNC i bufferløsning) i wash-out-materiale ved spørsmål om lymfeknutemetastaser. Metoden er veldig sensitiv hos pasienter som tidligere er operert med total thyroidektomi som utredes for mulig residiv. Ved et bilde passende med lymfocyttproliferasjon/mistanke om lymfom, kan det tas materiale på RPMI-rør til flowcytometrisk immunfenotyping.
Det er foreslått at et diagnostisk materiale må inneholde minst 6 grupper av minst 10 follikelepitelceller. Ved påvisning av cyster skal det evakueres så mye væske som mulig, og i tillegg tas eventuelt også en punksjon fra restlesjonen (uten aspirasjon). Cystevæske skal helst undersøkes i sin helhet og det bør lages minst 2–6 utstryk av fersk væske. Resten av væsken sentrifugeres, og det lages 2–4 utstryk av nedspunnet materiale.
I tillegg til diagnosen bør rapporten inneholde:
Vurderingen av cytologisk materiale fra thyroidea gjøres i henhold til den internasjonalt etablerte Bethesda-klassifikasjonen, 3.utgave (Ali et al., 2023b). Det er utarbeidet en norsk versjon av den reviderte Bethesda-klassifikasjonen, og diagnosene som stilles bør følge denne versjonen. I den reviderte utgaven er de diagnostiske kategoriene forenklet, og de er i stor grad samordnet med den nyeste utgaven av WHO-klassifikasjonen for thyroideaneoplasier (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2022). I revidert utgave av Bethesda-klassifikasjonen er vurderingen og klassifikasjonen av pediatriske knuter trukket ut i et separat kapittel. Dette er viktig fordi pediatriske thyroideaknuter har en høyere malignitetsrisiko (risk of malignancy (ROM)) og ofte en annen molekylær profil enn knuter i den voksne befolkningen. Det er i tillegg inkludert ett kapittel som omhandler klinikk og radiologiske funn samt ett kapittel som omhandler nytten av tilleggsundersøkelser på cytologisk materiale (molekylære undersøkelser og øvrige).
Beskrivelsen bør klassifiseres i seks kategorier (tabell 1).
Kategoriene skal brukes som veiledning ved diagnostikk, behandling og kontroll (tabell 1).
Bethesda-klassifikasjonen med ROM for pediatriske pasienter er skilt ut som en separat gruppe.
Diagnostisk kategori |
ROM: % (intervall) |
Anbefalt håndtering/behandling |
---|---|---|
|
14 (0-33) |
Gjentatt FNC, ultralydveiledet |
|
6 (0-27) |
Klinisk og UL-kontroll |
|
28 (11-54) |
Gjentatt FNC eller kirurgi |
|
50 (28-100) |
Kirurgi |
|
81 (40-100) |
Kirurgi |
|
98 (86-100) |
Kirurgi |
Modifisert fra Ali et al. (2023b). Copyright 2023 Springer. Gjengitt med tillatelse.
Diagnostisk kategori |
Malignitetsrisiko |
Oppfølging |
---|---|---|
I. Ikke diagnostisk Kun cystevæske, acellulært materiale eller umulig å vurdere grunnet mye blod og liknende |
5-20 % |
Ny ultralydveiledet FNC |
II. Benign Forenlig med nodulær thyroideasykdom (adenomatøs knute, kolloid knute, Graves) Forenlig med lymfocytær (Hashimoto) thyroiditt (må passe med klinikken) Forenlig med granulomatøs (subakutt) thyroiditt Andre |
2-7 % |
Klinisk oppfølging |
III. Atypi av usikker betydning (AUS)
Enkelte, men tydelig atypiske celler med forstørret kjerne og/eller uregelmessig kjernekontur. Intranukleære pseudokjerneinklusjoner er fraværende Mange celler som viser mild atypi med lett forstørrede kjerner med lett irregulær kjernekontur. Intranukleære pseudokjerneinklusjoner er fraværende Cysteveggsepitel med avvikende morfologi (for eksempel kjernefurer, intranukleære pseudoinklusjoner) i et ellers benignt preget materiale Avvikende histiocytoide celler som er større enn histiocyttene i bakgrunnen, og som har et mer kondensert cytoplasma. Cellemorfologien kan ikke utelukke PTC Cellefattig materiale med avvik i arkitektur og kjernemorfologi. En overvekt av mikrofollikler i et cellefattig materiale med lite kolloid Cellefattig materiale med follikelepitelceller i tredimensjonale grupper eller mikrofollikler Onkocytære celler i et cellefattig materiale med lite kolloid. Et materiale med kun onkocytære celler ved klinisk påvist lymfocytær thyroiditt Atypi, ikke nærmere spesifisert. Kjerneforandringer, men ikke tilstrekkelig for diagnosen papillært thyroideakarsinom. Mikroforkalkninger av typen psammomalegemer (i fravær av celler med PTC-karakteristika) Atypisk lymfoid infiltrat, ikke tilstrekkelig for malign diagnose |
12-30 % |
Ny ultralydveiledet FNC, molekylærus., diagnostisk hemithyroidektomi, eller kontroll |
IV. Follikulær neoplasi
Arkitektur: mikrofollikler, cellerike- og tredimensjonale grupper, trabekulært vekstmønster Cellebilde (som ved follikulær neoplasi): runde kjerner, lett hyperkromatisk kromatin, upåfallende nukleol, fravær av PTC-karakteristika (kjernefurer og pseudokjerneinklusjoner) Cellebilde (som ved mulig NIFTP/FVPTC): Follikulært vekstmønster samtidig med funn av celler med lett kjerneforstørrelse, oppklaring i kjernene eller irregulær kjernekontur. Fraværende, eller kun et fåtall pseudokjerneinklusjoner. Onkocytær follikulær neoplasi (OFN): nærmest utelukkende onkocytære celler, enkeltliggende eller i ansamlinger. Fravær eller sparsomt med kolloid. Fravær av en lymfocytær bakgrunn |
23-34 % |
Vanligvis kirurgi (samlet vurdering med klinikk, evt. molekylærus.) |
V. Mistanke om malignitet Mistanke om papillært karsinom: Atypiske celler blandet med upåfallende follikelepitelceller, fravær av pseudokjerneinklusjoner eller i et fåtall, fravær av papillære strukturer og psammomalegemer. Generelt forstørrede og uregelmessige kjerner, men fravær av papillær arkitektur og psammomalegemer. Atypiske histiocytoide celler med store cytoplasmatiske vakuoler, men fravær av papillær arkitektur og psammomalegemer. Mistanke om medullært karsinom: dysohesive cellegrupper med høy N/C-ratio og «skittent» kromatinmønster. Små ansamlinger av amorft materiale. Utilstrekkelig materiale for avklarende tilleggsundersøkelser. Mistanke om metastase: Spredte atypiske celler. Utilstrekkelig materiale for tilleggsundersøkelser. Mistanke om lymfom: Rikelig med små- til mellomstore lymfoide celler. Materiale ikke tilgjengelig for flowcytometrisk immunfenotyping. Enkelte store atypiske celler. Materiale ikke tilgjengelig for flowcytometrisk immunfenotyping eller immuncyto-/histologisk undersøkelse Andre |
67-83 % |
Molekylærus. Kirurgi |
VI. Malign Papillært thyroideakarsinom: moderat til cellerikt materiale. Kohesive cellegrupper hvorav enkelte papillære med fibrovaskulær stilk. Atypiske epiteliale celler (kjerneforstørrelse, kjernefurer, pseudokjerneinklusjoner, uregelmessig kjernekontur), granulært, onkocytært, eosinofilt eller skvamoid cytoplasma. Sparsomt, avvikende kolloid (tyggegummipreget). Psammomalegemer. Flerkjernede kjempeceller og histiocytære celler. Høygradig, follikelcellederivert differensiert karsinom: celler med høy N/C-ratio med små, foldete kjerner. Fravær av PTC-kjerner. Mange mitoser og nekrose er vanlig. Molekylærpatologiske undersøkelser er ofte av stor verdi. Medullært thyroideakarsinom: Enkeltliggende celler og ansamlinger av tumorceller. Blandet bilde av polygonale, runde, plasmacytoide og spolformede celler. Salt- og pepperkromatin. Lett til moderat kjernepleomorfi. Pseudokjerneinklusjoner kan forekomme. Amyloid kan være til stede, men ofte vanskelig å skille fra kolloid. Tilstedeværelse av kolloid utelukker ikke MTC. Anaplastisk karsinom: atypiske, enkeltliggende celler som er spolformede, pleomorfe, plattepitelpregede, epitheloide, rhabdoide eller osteoklastliknende. Binukleære celler og celler med bisarre kjerner er vanlig. Ofte mitoser og nekrose. Bakgrunnen er ofte betennelsespreget med mange neutrofile granulocytter. Differensiert celler som ved PTC og plateepitelkarsinom kan være til stede. Ren populasjon av plateepitelkarsinom (PAX8-positiv). Karsinom med blandet bilde (spesifiser) Metastatisk karsinom: atypisk cellepopulasjon som eventuelt klassifiseres nærmere etter immunologiske undersøkelser Non-Hodgkin lymfom*: lymfoide celler som er har patologisk funn ved flowcytometrisk immunfenotyping Andre |
97–100 % |
Kirurgi |
*Behandling etter retningslinjer for behandling av lymfom
Egenprodusert av arbeidsgruppen basert på data fra Ali et al. (2023a) og Han et al. (2023)
Anvendelsen av molekylære markører på cytologisk materiale fra thyroidea har til nå vært begrenset i Norge. Økt kunnskap om det genetiske grunnlaget for utvikling av neoplasier i thyroidea, har imidlertid åpnet muligheter for bedre karakterisering av thyroideatumores ved hjelp av molekylære undersøkelser av cytologisk materiale.
Påvisning av BRAF V600E/D mutasjonen i cytologisk materiale som morfologisk gir mistanke om PTC, bekrefter diagnosen papillært thyroideakarsinom. Denne mutasjonen er særlig assosiert med papillært karsinom av klassisk subtype og tall-cell subtype. BRAF-mutasjonen er også den molekylære markøren som hyppigst er påvist assosiert med papillært karsinom (40–60 %). Det er viktig å være oppmerksom på at et negativt resultat av en BRAF-undersøkelse ikke utelukker malignitet (lav sensitivitet) (Nikiforov et al., 2011).
Det er utviklet flere kommersielle multigen-paneler til bruk for risikostratifisering av cytologisk materiale fra thyroideaknuter. Disse er imidlertid meget kostbare, og mange diagnostiske sentra i verden har utviklet egne paneler til bruk i diagnostikken av knuter som morfologisk klassifiseres som Bethesda 3, 4 og 5.
For øvrige markører, se tabell 3.