Retningslinjer for histologisk vurdering av maligne svulster, inklusive thyroideakarsinom, er tidligere publisert i Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster, 2. utgave (Den norske legeforening, 2012). Retningslinjene og kommentarene i det følgende bygger også på Thyroid Cancer Structured Reporting Protocol, 2. utgave (Royal College of Pathologists of Australasia, 2022) som inkluderer International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR), World Health Organization Classification of Endocrine Tumours (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2022) og Guidelines of American Thyroid Association (Haugen et al., 2016). Punkter som er hentet fra de amerikanske retningslinjene er modifisert og tilpasset nordiske og nasjonale forhold.

Makroskopisk vurdering

Fiksering og beskjæring

God fiksering er viktig for best mulig histologisk vurdering. Det bør i minst mulig grad skjæres i preparatet før fiksering (fordi fiksering av overflatestrukturer er viktig). Thyroideakapselen kan forskyves dersom den er gjennomskåret (skrumpning) ved fiksering. Store preparater kan skjæres gjennom etter for eksempel ett døgns fiksering, og deretter etterfikseres. Snittene bør fortrinnsvis legges på tvers. Vev bør i minst mulig grad fjernes før vurdering ved patolog. Det bør ikke skjæres i bakre flate.

Forandringer på snittflatene beskrives, og bør fortrinnsvis fotograferes. Den dominerende tumor beskrives med størrelse i tre plan, lokalisasjon i lappen/thyroidea, avgrensning (kapselkledt eller diffust infiltrerende) samt relasjon til omgivende vev. Ved flere knuter, må det vurderes hvorvidt flere lesjoner kan ha klinisk betydning. Disse må i så fall angis med separate størrelser og lokalisasjoner. Det må tas representative snitt, og avmerking av uttatte snitt på digitalt bilde kan være en god hjelp ved histologisk vurdering, bestilling av tilleggsundersøkelser og ved presentasjon av kasus på multidisiplinære møter.

Mistanke om innvekst i muskulatur, nerver eller kar bemerkes spesielt.

Lymfeknuter telles, både vedhengende og separat innsendte, diameter på den største noteres, lymfeknutene deles (fortrinnsvis i hilusplan så langt mulig) og snittflaten beskrives. Små lymfeknuter kan innstøpes i sin helhet.

Snittuttak

Ved små og mellomstore svulster (<20 mm) bør hele tumor støpes inn. Snittene plasseres fortløpende i merkede kassetter, fra øvre mot nedre pol.

Ved større svulster er det viktig med flere snitt som viser relasjon til svulstens kapsel (dersom denne foreligger; dette er særlig viktig ved follikulære neoplasier), og flere snitt med relasjon til preparatets overflate ved mistanke om infiltrasjon ut i eller /gjennom denne (ved utbredt tumorvekst kan det i tillegg overveies å støpe inn ett storsnitt).

Det tas også snitt fra andre knuter og fra upåfallende thyroideavev.

Det tas snitt fra alle lymfeknuter, de små todeles (langs hilusplan hvis mulig) og begge halvdeler innstøpes. Fra store knuter tas representative snitt.

Mikroskopisk vurdering

Klassifisering

Klassifisering av follikulære neoplasier som er benigne, som har usikkert malignitetspotensiale og som er maligne, følger internasjonale kriterier slik det er beskrevet i siste utgave av WHO (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2022) og AFIP (Rosai et al., 2014).

Benigne thyroideaneoplasier inndeles i 4 grupper:

• Nodulær thyroideasykdom
• Follikulært adenom
• Follikulært adenom med papillær arkitektur
• Onkocytært adenom

Det bemerkes at det som tidligere ble diagnostisert som kolloid knutestruma nå skal benevnes knutet follikulær thyroideasykdom.

Follikulære neoplasier med lav risiko:

1. “Noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features” (NIFTP)
2. Thyroideatumor med usikkert malignitetspotensiale (WDT-UMP og FT-UMP)
3. Hyaliniserende trabekulær tumor

Ad A. For å kunne stille diagnosen “noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features” (NIFTP), er det flere kriterier som må vurderes og oppfylles. En forutsetning er at hele tumor er innstøpt. En undersøkelse av BRAF V600E er påkrevd, og diagnosen NIFTP kan kun stilles når det ikke er påvist mutasjon. Det er konsensus om at NIFTP gruppen oppfører seg biologisk lignende det man observerer for benigne follikulære adenomer. Denne viktige reklassifiseringen har betydning for beregning av malignitetsrater.

Vurdering av svulstvevets relasjon til kapsel og kar er ofte en utfordring, det samme gjelder såkalte «papillære» kjerneforandringer. En bør likevel tilstrebe at entiteter med usikkert malignitetspotensiale, etter nøye vurdering og overveielse, ikke anvendes for ofte. Adekvat antall snitt, eventuelle nedskjæringer (dypere snitt), supplerende undersøkelser, og intern diskusjon av kasus er viktig.

Ad B. Follikulær thyroideatumor med usikkert malignitetspotensiale, FT-UMP, viser en velavgrenset/kapselkledt knute med follikulær struktur uten tydelige kjerneforandringer som ved PTC, og der tumors relasjon til tumorkapsel eller kar er uavklart (usikker). Høyt differensiert thyroideatumor med usikkert malignitetspotensiale, WDT-UMP, viser en velavgrenset/kapselkledt knute med høyt differensierte follikkelderiverte celler med delvis eller helt utviklede kjerneforandringer som ved PTC, og med uavklart (usikker) relasjon til kapsel og/eller kar.

Ad C. Hyaliniserende trabekulær tumor (HTT) er velavgrensete knuter med PTC-liknende kjerneforandringer, trabekulært vekstmønster og et påfallende intratrabekulært hyalint materiale. Diagnosen kan bekreftes med et uvanlig uttrykk av MIB1 (Ki67) i cellemembranen. Denne fargingen må skje under bestemte betingelser, og kan være utfordrende å få til. HTT viser genrearrangering av GLIS, en forandring som er spesifikk for HTT, og som ikke er påvist i andre thyroideatumores. HTT er meget sjelden maligne.

Follikelcelle-deriverte karsinomer:

1. Follikulært karsinom
2. Invasiv, kapselkledt variant av papillært karsinom
3. Papillært karsinom
4. Onkocytært karsinom
5. Høygradig, follikelcellederivert karsinom
   • Differensiert høygradig thyroideakarsinom

5. • Lite differensiert thyroideakarsinom
6. Anaplastisk thyroideakarsinom

C-cellederivert karsinom:

Medullært karsinom

Spyttkjerteltype karsinomer i thyroidea:

• Mucoepidermoid karsinom,
• Sekretorisk karsinom av spyttkjerteltype

Blandet medullært og follikelcellederivert thyroideakarsinom

Thyroideatumores med uklar histogenese:

• Skleroserende mucoepidermoid karsinom med eosinofili
• Cribriform-morula thyroideakarsinom

Tumores i thyroidea, thymusderiverte:

• Thymomer
• Spolcellet epitelial tumor med thymusliknende elementer (SETTLE)
• Thymiske karsinomer

For embryonale thyroideaneoplasier, mesenchymale og stromale svulster og hematolymfoide neoplasier i thyroidea, har disse nå en samlet omtale for alle endokrine organer i den nye WHO-boka (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2022), og det vises til denne.

1. Papillære karsinomer

Papillære karsinomer er den dominerende gruppen av maligne neoplasier i thyroidea, og utgjør anslagsvis 75%. PTC forekommer fordelt på mange subtyper; i regelen skal en spesifikk komponent dominere (>75 %) før tumor diagnostiseres som en gitt subtype. Enkelte subtyper er mer aggressive, noe som vil ha betydning for prognose og valg av behandling. Dominerende subtype angis i diagnosen, men ved tilstedeværelse av en mindre komponent av en mer aggressiv subtype, bør også denne komponenten nevnes i diagnosen (andelen oppgis da som % av hele tumor). Subtypene tall-cell, columnar cell og hobnail har et mer aggressivt potensial enn klassisk subtype.

Påvisning av bestemte immunhistokjemiske og/eller molekylærpatologiske markører (avsnitt 5.9.6) kan oppføres i diagnosen eller i en oppsummering med vurdering av betydning. BRAF V600E mutasjonsanalyse anbefales utført på alle PTC > 10mm ved IHC eller molekylærpatologisk dersom dette ikke allerede er utført preoperativt på cytologisk materiale. Ved aggressiv subtype av PTC og BRAF V600E negativ mutasjonsanalyse på preoperativt materiale, anbefales undersøkelsen gjentatt postoperativt på histologisk materiale. Dersom det foreligger overgang til områder med lite differensiert eller anaplastisk karsinom, skal dette angis i diagnosen (med anslag (i %) av hvor stor denne komponenten er).

Diagnosen papillært thyroideakarsinom baserer seg på en kombinasjon av papillære strukturer og såkalte «papillære» kjerneforandringer. Den papillære strukturen kan mangle delvis eller helt, blant annet ved follikulære, solide og trabekulære varianter. Papillære kjerneforandringer dreier seg om følgende: mattglasspreg, kjernefurer, pseudokjerne-inklusjoner og uregelmessig kjernekontur. De fleste av disse er ikke spesifikke for papillært karsinom, og kan variere i mengde i en gitt lesjon. Infiltrasjon gjennom tumorkapselen er ikke påkrevd for å stille diagnosen PTC, men vil være av betydning når det skal differensieres mellom kapselkledt, follikulær variant av PTC og NIFTP.

PTC foci som måler ≤10mm (tidligere kalt papillært mikrokarsinom) skal subtypes og angis på samme måte som foci av PTC >10mm.

De vanligste subtypene av PTC:

• klassisk
• kapselkledt, klassisk subtype
• infiltrerende, follikulært differensiert subtype
• tall-cell subtype
• columnar cell subtype
• solid subtype
• hobnail subtype
• diffust skleroserende subtype
• Warthin-like subtype
• onkocytær subtype

Øvrige subtyper nevnt i den nye WHO-klassifikasjonen er: klarcellet PTC, spolcellet PTC og PTC med fibromatøs/fasciittliknende/desmoid-type stroma

Invasiv kapselkledt follikulær variant av papillært karsinom (IEFVPTC):

Subtyper av denne:

• Minimalt invasiv follikulær variant av papillært thyroideakarsinom
• Kapselkledt, angioinvasivt follikulær variant av papillært thyroideakarsinom
• Utbredt infiltrerende follikulær variant av papillært thyroideakarsinom

2. Follikulære neoplasier

Tumorvevets relasjon til tumorkapsel og kar er sentralt. Et follikulært karsinom foreligger dersom en kapselkledt tumor med follikulært vekstmønster, uten «papillære» kjerneforandringer, viser infiltrasjon gjennom egen kapsel og/eller karinfiltrasjon.

Follikulære karsinomer (FTC) foreligger i tre former (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2022): 1) FTC med begrenset eller minimal invasivitet, 2) kapselkledt, angioinvasivt FTC, 3) FTC med utbredt invasivitet.

Karinvasjon er av prognostisk betydning. Noen studier har vist at tumores med begrenset karinfiltrasjon (<4 kar) har en bedre prognose enn de med mer uttalt grad av karinfiltrasjon (Ito et al., 2013; Xu et al., 2015). Vurderingen av karinnvekst er imidlertid ikke standardisert, og kan være problematisk. Det anbefales derfor at det kun angis i diagnosen hvorvidt det foreligger karinfiltrasjon eller ikke (karinfiltrasjon påvist/ikke påvist). En eventuell nærmere angivelse av graden av karinfiltrasjon (eksempel: påvist i ett kar, i under fire kar, massivt i kar), kan inkluderes i en mikrobeskrivelse eller i en vurdering).

3. Onkocytære neoplasier

Karsinomer med oxyfil/onkocytær differensiering (>75% av cellene) uten kjernekarakteristika for papillært karsinom eller høygradige forandringer skal, i henhold til siste utgave av WHO (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2022), benevnes onkocytære karsinomer. Disse skiller seg klinisk og molekylærpatologisk fra follikulære karsinomer av ordinær type. Alle onkocytære karsinomer bør vurderes i henhold til mitotisk aktivitet (³ 3 per 10HPF/ ~2 mm²⁾ og hvorvidt det er nekrose. Vurderingen av tumors relasjon til kapsel og kar er tilsvarende som for øvrige follikulære neoplasier. Onkocytær neoplasi kan være ekstra utfordrende å diagnostisere, dette gjelder både malignitetsvurdering og typing. De vil kunne utvikle infarkt med betydelig henfall, enten etter tidligere punksjon eller spontant. Som for follikulære neoplasier av ordinær type, kan postpunksjonsforandringer i onkocytære neoplasier være uttalte i og omkring tumorkapselen, noe som kan gi utfordringer i henhold til å vurdere eventuelt kapselgjennombrudd.

Onkocytære celleforandringer kan også påvises i tumores med papillær vekst, og distinksjonen mot onkocytær variant av papillært karsinom vil avhenge av hvorvidt, og i hvor stor grad det påvises kjerneforandringer av den typen som kreves for å stille diagnosen PTC, eventuelt også rikelig kompleks papillær struktur.

4. Høygradige, ikke anaplastiske thyroideakarsinomer

I henhold til den siste utgaven av WHO-klassifikasjonen (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2022) deles høygradige, ikke anaplastiske thyroideakarsinomer som er follikelcellederivert, i to grupper:

1. Lite differensiert thyroideakarsinom (PDTC)
2. Differensiert høygradig thyroideakarsinom (DHGTC)

Lite differensiert thyroideakarsinom og differensiert høygradig thyroideakarsinom diagnostiseres og skilles fra hverandre ved histologisk vurdering. Se Table 5 i Overview of the 2022 WHO Classification of Thyroid Neoplasms. I WHO klassifikasjonssystemet anbefales det å angi antall mitoser per 2 mm^2. (Baloch et al., 2022).

Immunhistokjemiske undersøkelser både ved PDTC og DHGTC viser vanligvis at tumorcellene er positive for TTF1, PAX8 og cytokeratin. Thyroglobulin er vanligvis svak og fokalt uttrykt.

Molekylærpatologiske undersøkelser:

Det påvises hyppig RAS-mutasjoner ved PDTC, mens DHGTC ofte viser BRAF V600E- mutasjon. Både PDTC og DHGTC viser ytterligere genetiske endringer når de progredierer, inkludert TP53 og TERT. Sistnevnte assosieres med økt risiko for fjernmetastaser (Baloch et al., 2022).

5. Anaplastiske karsinomer

Anaplastiske karsinomer (ATC) finnes i ulike varianter og representerer sjelden noen utfordring med hensyn til malignitet. Anaplastiske karsinomer kan oppstå de-novo eller ved dedifferensiering av karsinomer med høyere differensiering. ATC viser enten et ensartet vekstmønster eller en kombinasjon av følgende trekk: sarkomatoid, kjempecelle- og/eller epitelialt preg. Den epiteliale komponenten har ofte squamoid preg, og det kan morfologisk være vanskelig å avgjøre hvorvidt tumor er primært utgående fra thyroidea eller representerer innvekst i thyroidea fra et naboorgan. Plateepitelkarsinomer i thyroidea skal, i henhold til den nyeste WHO-klassifikasjonen, inkluderes blant de anaplastiske karsinomene. ATC med plateepiteldifferensiering kan ha en komponent av differensiert thyroideakarsinom. BRAF V600E er uttrykt i 87% av tilfellene (Xu et al., 2020).

Tumorcellene i ATC viser vanligvis uttalt pleomorfi og mange mitoser. Siden morfologien i noen kasus overlapper med maligne svulster med annet utgangspunkt, kan det være vanskelig å stille diagnosen med sikkerhet. Immunhistokjemisk undersøkelse av grovnålsbiopsi gir ofte ikke en endelig avklaring av primært utgangspunkt, og korrelasjon med radiologiske og kliniske funn er viktig.

Molekylærpatologiske undersøkelser:

Umiddelbar undersøkelse av BRAF V600E-mutasjon (immunhistokjemisk eller molekylærpatologisk) er nå påkrevd ved påvisning av ATC, en kombinasjon av BRAF- og MEK- hemmere er aktive mot BRAF V600E-mutert anaplastisk karsinom og det vil viktig for behandlingsvalg. PD-L1 anbefales undersøkt (IHC) umiddelbart ved mistanke om/påvisning av ATC med henblikk på medikamentell behandling ( avsnitt "Anaplastisk thyroideakarsinom" (kap. 7.4) og "Anaplastisk thyroideakarsinom" (kap. 10.5) og Bilde 1).

6. Medullære karsinomer

Medullære karsinomer inndeles, i henhold til WHO 2022, i to grupper; høygradige og lavgradige. Høygradige MTC er definert gjennom påvisning av minst en av følgende: tumornekrose, mitosetall ³ 5 per 2 mm^2, og/eller en Ki67 indeks ³ 5 % (Najdawi et al., 2021). Det anbefales generøst snittuttak fra MTC for å kunne avdekke eventuelle spredte, små foci av tumornekrose. Siden medullære karsinomer utgår fra C-cellene, vil de vanligvis kunne påvises ved hjelp av immunmarkørene kalsitonin, CEA, chromogranin A og synaptofysin. Ved påvist medullært karsinom bør thyroideavev utenfor tumor undersøkes systematisk, for å se etter C-celle-hyperplasi, noe som særlig finnes ved familiære tilfeller (diagnostisert ved RET-mutasjon).

Der er beskrevet en rekke subtyper av medullært karsinom; papillær subtype, follikulær subtype, squamoid subtype, kjempecelle subtype og spolcellet subtype.

7. Blandet medullært og follikulært karsinom

Svulster med blandet (morfologisk og immunhistokjemisk) medullær-follikulær differensiering (både follikkelcelle-differensiering og C-celledifferensiering) er en primær epitelial neoplasi i thyroidea. Denne subtypen er svært sjelden.

8. Thyroideatumores med uklar histogenese

Cribriform-morula thyroideakarsinom kan enten opptre i assosiasjon med familiær adenomatøs polypose eller sporadisk. Flere studier har vist at dette karsinomet har en molekylær profil som skiller seg distinkt fra follikelcellederiverte thyroideakarsinomer, noe som har medført at disse karsinomene klassifiseres i gruppen thyroideatumores med usikker histogenese. Nær alle disse karsinomene viser forandringer i Wnt/beta-catenin signalveien, og tumorcellene viser diffus farging cytoplasmatisk og i kjernene for beta-catenin (IHC).

Skleroserende mucoepidermoid karsinom med eosinofili: morfologien overlapper med mucoepidermoid karsinom, og viser i tillegg infiltrasjon av lymfocytter og eosinofile granulocytter i det fibrotiske stromaet. En definitiv klassifikasjon av tumor med hjelp av molekylærpatologiske undersøkelser har ennå ikke vært mulig.

9. Karsinomer av spyttkjerteltype og thymusderiverte tumores i thyroidea

Tumores tilhørende begge disse gruppene er uhyre sjeldne. I den nyeste WHO klassifikasjonen (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2022)) er karsinomer av spyttkjerteltype skilt fra de konvensjonelle thyroideaneoplasiene fordi de mangler uttrykk av markørene Tg, TTF1 og PAX8, og også fordi de er indolente og at pasientene vanligvis har en god prognose etter kirurgisk behandling (Farhat et al., 2013; Wang et al., 2018; Wenig et al., 1995).

Intrathyroidale thymusderiverte tumores er inndelt i tre grupper;

• Thymomer
• intrathyroidal spolcellet epitelial tumor med thymus-liknende elementer (SETTLE). Tumor har lavgradig atypi og lav proliferasjonsaktivitet.
• intrathyroidalt thymisk karsinom har thymisk epitelial differensiering. Histologisk deler denne neoplasien mange trekk med thymisk karsinom i thymus. Intrathyroidalt thymisk karsinom er vanligvis indolent.

Molekylære undersøkelser:

• Sekretorisk karsinom: ETV6:NTRK3 fusjon
• Mucoepidermoid karsinom: MAML2 rearrangering

Ingen av disse molekylære undersøkelsene er helt nødvendige for å stille diagnosen, men kan være til nytte.

Histologisk beskrivelse/rapport/diagnose

Beskrivelsen bør omfatte:

• Type preparat (total thyroidektomi, hemithyroidektomi, lymfeknutereseksjoner)
• Hovedklassifisering av tumor
• Eventuell subtype/variant
• (Eventuelt gradering)
• Størrelse
• Solitær eller multifokal (multisentrisitet eller intra-glandulær spredning)
• Ensidig eller bilateral
• Relasjon til svulstens kapsel og eventuelt kapselgjennombrudd (fokalt, begrenset eller utbredt)
• Relasjon til thyroideakapselen og ekstrathyroidalt vev (fettvev, muskulatur, nerver). Kommentere om det er mikroskopisk eller makroskopisk ekstrathyroidal infiltrasjon*
• Påvisning/fravær av karinfiltrasjon (eventuelt intrathyroidal spredning i form av psammomalegemer eller vitale tumortromber i kar)
• Påvisning/fravær av perinevral vekst
• Mitosetall (angitt i per 2 mm²) (for tumores der dette har betydning for diagnosen)
• Ki-67 proliferasjonsindeks når tumor viser økt antall mitoser/proliferative trekk
• Tumornekrose (for tumores der dette har betydning for diagnosen)
• Reseksjonsflater (avstand angis i mm) (for eksempel baktil mot trachea)
• Øvrige patologiske funn i preparatet
• Antall påviste lymfeknuter og eventuell lymfeknuteaffeksjon (antall knuter affisert av totalt antall fjernet med henvisning til lymfeknutenes lokalisering, størrelse på lymfeknute-metastasen, perinodal vekst ja/nei)
• Hvorvidt det er påvist, og eventuelt antall påviste parathyroideakjertler
• Resultatet av utførte molekylærpatologiske undersøkelser
• Patologisk staging pTNM (Amin et al., 2017; Brierley et al., 2017)

*I henhold til AJCC, 8.utgave, skilles det nå mellom minimal ekstrathyroidal vekst (dvs. kun påvist mikroskopisk) og makroskopisk/klinisk påvist ekstrathyroidal vekst ved klassifisering og staging.

Frysesnitt

Frysesnitt er ingen sikker undersøkelse ved thyroideakarsinom, særlig ikke ved follikulære neoplasmer der malignitetsdiagnose ikke kan avgis uten at det finnes helt overbevisende gjennomvekst av kapsel eller karinnvekst. Ved denne vurderingen må det utvises stor forsiktighet. Frysesnitt anbefales ikke som rutine. Unntaket kan være ved spørsmål om metastaser fra papillært karsinom i lymfeknuter. Dette er som regel en diagnose som er mulig å stille på frysesnitt, og funnet kan avgjøre om det skal gjøres thyroidektomi og lymfadenektomi. Frysesnitt kan dessuten være nyttig for å bekrefte frie reseksjonsrender ved utvidete reseksjoner (kar, trachea, øsofagus, larynx). Frysesnitt kan også vurderes ved tumores over 4 cm og mistanke om papillær thyroidea karsinom (Bethesda IV og V), da dette umiddelbart ville utløse total thyroidektomi om malignitet påvist.

Biopsier

Sylinderbiopsier (eller kirurgiske biopsier) tas unntaksvis, oftest fra avanserte svulster i thyroideaområdet, med spørsmål om lite differensiert eller anaplastisk karsinom, eller malignt lymfom. Biopsiene er ofte diagnostiske, men kan vise for sparsomt materiale, noe som krever forsiktighet i henhold til vurderingen og diagnostikken. De aktuelle diagnosene kan gi grunnlag for behandling som innebærer betydelige konsekvenser. Materialet ved denne typen problemstillinger bør derfor være av et visst omfang, også fordi det oftest må gjøres immunhistokjemi (se kapittel "Preparering, farging og spesialundersøkelser av cytologisk materiale"). Ved follikulære neoplasier skal en være oppmerksom på at cytologisk eller histologisk nålebiopsi kan føre til forandringer i tumorkapselen, noe som kan mistolkes for malignitet.

Supplerende undersøkelser

Vanlige immunmarkører anvendes på samme måte som ellers i diagnostisk patologi. De hyppigst brukte markørene er TTF-1, thyroglobulin, galaktin 3, CK19, HBME-1, PAX8, kalsitonin, synaptofysin, chromogranin A, CEA, CD56, Ki-67 og CDX-2.

Mange molekylære signalveier er involvert i tumorigenesen til de ulike variantene av neoplasier i thyroidea. Molekylære undersøkelser kan gi verdifull informasjon både diagnostisk og prognostisk, og kan også være til hjelp i forbindelse med målrettet, persontilpasset terapi.

Egenprodusert

PTC= papillært thyroideakarsinom, MTC= medullært thyroideakarsinom, PDTC= poorly differentiated thyroid carcinoma, NIFTP= non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features, DHGTC= differentiated high-grade thyroid carcinoma, FT-UMP= follikulær thyroideatumor med usikkert malignitetspotensial, WDT-UMP= høyt differensiert thyroideatumor med usikkert malignitetspotensial

Modifisert fra Volante et al. (2021). CC BY 4.0.

Thyroideakarsinomer kan på molekylærpatologisk bakgrunn deles i to hovedgrupper der den ene angis å ha V600E-liknende molekylærpatologiske endringer (ALK, BRAF, RET, NTRK1/3 og MET), mens den andre har RAS-liknende endringer (BRAF K601E, DICER1, EZH1, EIFIAX og PTEN) (Baloch et al., 2022). Behovet/ønsket om påvisning av de ulike molekylærpatologiske endringene, vil rette seg etter klinikken og histologiske funn og etter tverrfaglig diskusjon på MDT.

Dersom det er mistanke om papillært karsinom ved FNC (men fravær av papillære strukturer og sikre kriterier for øvrig), kan BRAF mutasjonsstatus undersøkes på cytologisk materiale (se "Molekylære markører ved finnålscytologi").

I tillegg til å kunne være til diagnostisk hjelp, oppfattes påvist mutasjon for BRAF V600E som en uavhengig negativ prognostisk faktor ved høyt og lite differensiert thyroideakarsinom. BRAF-undersøkelse anbefales utført (ved IHC eller molekylærpatologisk) på snitt fra tumor, dersom dette ikke allerede er utført på cytologisk materiale. For ATC er det påkrevd å utføre BRAF V600E i primærutredningen siden påvist mutasjon vil ha umiddelbart terapeutisk konsekvens (se avsnitt "Anaplastisk thyroideakarsinom", Bilde 1).

TERT (reactivation of telomerase reverse transcriptase) promotor mutasjoner: ulike endringer i genet som koder for TERT er påvist ved høyere stadier av PTC, ved differensiert høygradig thyroideakarsinom og lite differensiert karsinom, og ved ATC. Påvisning av TERT er assosiert med høyere risiko for residiv, fjernmetastaser og tumorrelatert død. Det er økende etterspørsel fra klinikere om TERT-status for karsinom i thyroidea og anbefales diskutert på MDT møte.

Markører som kan benyttes ved morfologisk/klinisk mistanke om neoplasi som ledd i arvelig tilstand er PTEN (IHC eller molekylærpatologisk) ved rikelig med hamartomatøse knuter, og DICER1 (molekylærpatologisk undersøkelse) ved funn av nodulær thyroideasykdom eller lite differensiert karsinom hos en ung pasient (< 30 år), eller follikulært adenom med papillær arkitektur hos voksne.

Det forekommer en sjelden gang metastaser til thyroidea som kan presentere seg klinisk (i tillegg til at det påvises ved obduksjon). Ved uvanlig utseende tumorvev bør også metastase vurderes, og diagnostikken bør suppleres med immunprofilering og eventuelt andre indiserte molekylære undersøkelser.

Konsultasjon

Som ved all annen patologidiagnostikk er det viktig med intern konsultering dersom man er i tvil om hvordan et preparat skal vurderes. Dette blir presisert stadig mer i ulike sammenhenger, og det diskuteres om dobbeltsignering skal innføres som obligatorisk ved de fleste malignitetsdiagnoser. Ekstern konsultering, der preparater sendes til kolleger nasjonalt eller internasjonalt der kompetanse, bør benyttes ved særlig utfordrende kasus.