Sikre riktig diagnostikk, behandling og oppfølgning av subklinisk eller manifest hypertyreose ved autonomt fungerende knuter i tyreoidea.

Knutesykdom (adenom og multiknutestruma) kan medføre funksjonsforstyrrelse i form av subklinisk eller manifest hypertyroese. Forekomsten øker med alder og ved jodmangel i befolkningen.

Knutesykdom kan presentere seg ved manifest hypertyreose, subklinisk hypertyreose eller struma. For symptomer og funn ved manifest hypertyreose (lavt TSH-nivå kombinert med forhøyet fritt-T₄ og/eller fritt-T₃) vises til eget kapittel om Graves’ hypertyreose.

Subklinisk hypertyreose

Subklinisk hypertyreose defineres som TSH under referansegrensen med fritt-T₃ og frittT₄ i referanseområdet. Årsakene er de samme som ved manifest hypertyreose, men knutesykdom er en vanlig årsak, spesielt hos eldre. Subklinisk hypertyreose ved knutesykdom utvikler seg gjerne gradvis over år. Forbigående subklinisk og/eller manifest hypertyreose kan ses ved tyreoiditter.

Lavt TSH er ellers ikke alltid uttrykk for tyreoideasykdom, men kan også skyldes:

• Enkelte medikamenter (for eksempel høydose glukokortikoider).
• Underernæring eller skrøpelighet.
• Alvorlig somatisk eller psykiatrisk sykdom («non-thyroidal illness syndrome»).
• Røyking.
• Hypofysesvikt.
• Graviditet.
• Afrikansk etnisitet.
• Eksogen tilførsel av tyreoideahormon.

Potensielle konsekvenser av subklinisk hypertyreose er progresjon til manifest hypertyreose, samt økt risiko for kardiovaskulær morbiditet/mortalitet og osteoporose. Lettgradig subklinisk hypertyreose (TSH > 0,1 mU/L) vil ofte normalisere seg av seg selv. TSH-nivå < 0,1 mU/L tilsier høyere risiko for underliggende tyreoideasykdom og for persistens eller progresjon. Subklinisk hypertyreose gir som regel ikke symptomer hos eldre pasienter. Hos yngre pasienter kan symptomer foreligge, spesielt ved TSH-nivå < 0,1 mU/L, men evidensen for dette er svak.

Den diagnostiske tilnærmingen avhenger av symptomer, kliniske og biokjemiske funn. Blodprøver: TSH, fritt -T₄ og fritt-T₃.

Manifest hypertyreose

• Mål TRAS. Ved forhøyet TRAS, se Graves’ hypertyreose.
• Ved normal TRAS og klinisk mistanke om forbigående tyreoiditt, se forbigående tyreoiditter.
• Ved normal TRAS uten klinisk mistanke om forbigående tyreoiditt eller annen åpenbar årsak til hypertyreose: utfør tyreoideascintigrafi for å skille mellom knutesykdom og andre årsaker. Scintigrafi er kontraindisert ved graviditet og vil medføre behov for pause i amming.
• Ultralyd er ikke indisert i primær utredning av hypertyreose.

Subklinisk hypertyreose

• Utelukk først andre årsaker til lav TSH som ikke representerer tyreoideasykdom, se over.
• Videre håndtering avhenger av om TSH er over eller under 0,1 mU/L.

• Mål TRAS ved TSH < 0,1 mU/l eller klinisk mistanke om Graves’ sykdom.
• Ved TSH > 0,1 mU/l eller TSH < 0,1 med negativ TRAS: kontroller stoffskiftet om 3 måneder (1 måned dersom TSH < 0,01 mU/L). Først ved vedvarende subklinisk hypertyreose med negativ TRAS, og spesielt ved TSH < 0,1 mU/L eller symptomer, er det indikasjon for videre utredning med scintigrafi som skissert under manifest hypertyreose. Hos asymptomatiske pasienter under 65 år som ikke har andre risikofaktorer og har TSH > 0,1 mU/l kan videre utredning avventes.
• EKG (atrieflimmer?) og beintetthetsmåling (osteoporose?) kan ha avgjørende betydning for behandlingsindikasjon, se nedenfor.
• Hvis det ikke finnes indikasjon for behandling eller videre utredning, anbefales kontroll av stoffskifteprøver hver 6–12. måned, og utredning/behandling ved progresjon.

Struma

• Struma uten funksjonsforstyrrelse trenger ikke henvises til endokrinolog. Måling av tyreoidearelaterte autoantistoffer er heller ikke nødvendig ved normale stoffskifteprøver.
• Ved palpasjonsfunn, se nasjonalt handlingsprogram for tyreoideakreft.

Ved manifest hypertyreose og påvist toksisk adenom eller multiknutestruma foreligger alltid behandlingsindikasjon. I prinsippet kan tilstanden, som ved Graves’ sykdom, behandles med tyreostatika, radiojod eller kirurgi. Siden toksisk knutesykdom ikke forventes å gå i remisjon er permanent behandling, som regel i form av radiojodbehandling, førstevalg. Graviditet og amming er kontraindikasjoner mot radiojodbehandling. Radiojodbehandling må heller ikke gis til kvinner i fertil alder som planlegger svangerskap neste 6 måneder. Eldre/skrøpelige pasienter, pasienter som har kontraindikasjoner eller ikke ønsker permanent behandling kan behandles medikamentelt (karbimazol). Behandlingen må da kontinueres livet ut og pasienten må følges med regelmessige stoffskifteprøver med mål om stoffskifteprøver, inkludert TSH, i normalområdet.

Behandlingsindikasjon ved subklinisk hypertyreose og påvist autonom knutesykdom (autonomt adenom eller multiknutestruma)

Generelt

Subklinisk hypertyreose er assosiert med økt risiko for atrieflimmer, andre kardiovaskulære endepunkter og osteoporose, men det finnes ikke randomiserte studier som viser behandlingseffekt på symptomer eller disse endepunktene. Ikke-randomiserte studier støtter at det er en positiv effekt av behandling på beintetthet hos postmenopausale kvinner. Tross manglende evidens anbefaler internasjonale retningslinjer en mer liberal behandlingsstrategi hos personer eldre enn 65 år, grunnet større sannsynlighet for ugunstige effekter av subklinisk hypertyreose på kardiovaskulære endepunkter og frakturrisiko. Grunnlaget for behandling er sterkere hvis TSH er helt supprimert. Ettersom evidensgrunnlaget for behandlingseffekt er lite, må de følgende behandlingsanbefalingene vurderes individuelt, ta hensyn til pasientpreferanse og veies opp mot risiko for hypotyreose etter prosedyren. Risikoen for hypotyreose vil være høyere i gruppen pasienter som har TSH > 0,1 mU/L ved tidspunkt for behandling. I tabellen under er anbefaling fra American Thyroid Association (ATA), European Thyroid Association (ETA) og en artikkel fra New England Journal of Medicine (NEJM) oppsummert:

Oppsummert kan følgende retningslinjer anbefales

• Postmenopausale kvinner og menn over 65 år med TSH < 0,1 mU/L: Behandling anbefales.

• Premenopausale kvinner og menn under 65 år med TSH < 0,1 mU/L: Behandling anbefales ved tilstedeværelse av symptomer eller risikofaktorer (atrieflimmer, hjertesvikt eller osteoporose). Behandling bør vurderes også ved fravær av symptomer eller risikofaktorer.

• Postmenopausale kvinner og menn over 65 år med TSH > 0,10 mU/l: Behandling kan vurderes, særlig ved risikofaktorer (atrieflimmer, hjertesvikt eller osteoporose). Uten risikofaktorer er behandlingsindikasjonen svakere og tilstanden kan vurderes observert. Hos pasienter med atrieflimmer kan behandling forhindre problematisk hypertyreose ved senere behov for amiodarionbehandling. Ved osteoporose som eneste risikofaktor vil antiresorptiv behandling være en mye bedre dokumentert behandling enn behandling av den subkliniske hypertyreosen.

• Premenopausale kvinner og menn under 65 år med TSH > 0,1 mU/l: De fleste kan observeres ubehandlet. Behandling kan vurderes ved forekomst av risikofaktorer (atrieflimmer, hjertesvikt eller osteoporose).

Symptomer som behandlingsindikasjon

Tilbakeholdenhet bør utvises ved symptomer som eneste indikasjon, grunnet lite dokumentasjon for at lettgradig subklinisk hypertyreose gir symptomer, samtidig som behandling kan gi varig hypotyreose (se under). Ved usikkerhet om symptomer kan tilskrives den subkliniske hypertyreosen, kan behandlingsforsøk med Karbimazol med mål om TSH-normalisering forsøkes før man vurderer radiojodbehandling. Dersom dette ikke medfører tilbakegang av symptomene, må eventuelle symptomer relateres til andre årsaker.

Radiojodbehandling av autonom knutesykdom: forbehandling og oppfølgning i etterkant

Pasienter med manifest hypertyreose kan forbehandles med Karbimazol ved alvorlig hypertyreose, høy alder eller tilstedeværelse av hjertesykdom. Unge pasienter uten komorbiditet trenger ikke forbehandles, men kan eventuelt få betablokker. Forsiktighet med forbehandling bør utvises ved subklinisk hypertyreose, grunnet at TSH-normalisering ved tidspunkt for prosedyren kan øke risikoen for varig hypotyreose i etterkant. Ved behov for forbehandling bør blodprøver kontrolleres regelmessig i ventetiden og eventuell behandling seponeres i god tid før planlagt radiojodbehandling. Karbimazol/propyltiouracil skal uansett seponeres 5–14 dager før prosedyren; følg lokale retningslinjer.

Ved alvorlig hypertyreose, spesielt ved samtidig kardiovaskulær sykdom, vil det noen ganger være indisert å gjenoppta behandlingen med Karbimazol etter prosedyren for å forebygge behandlingsindusert forverring av hypertyreose. I slike tilfeller kan Karbimazol reoppstartes 7 dager etter prosedyren. Blodprøver bør da kontrolleres allerede 3 uker etter prosedyren og preparatet seponeres dersom pasienten er eutyreot.

Radiojobehandling virker for de aller fleste pasienter gradvis innen første 1-6 måneder. Ved multiknutestruma er responsraten 80–90 % etter 6 måneder, ved solitært adenom 94–98 %. Strumareduksjon på 40–50 % kan forventes innen 2–3 år. Pasienten må følges med regelmessige blodprøver etter prosedyren, både for å se at behandlingen har virket og for å oppdage hypotyreose. Første blodprøvekontroll bør være etter 4 uker, deretter hver 6. uke de første 3 måneder etter behandlingen. Hyppigere kontroller må vurderes ved vedvarende hypertyreose eller raskt fallende tyreoideafunksjon. Dersom pasienten er eutyreot etter 3 måneder kan prøveintervallet gradvis forlenges til etterhvert én gang årlig. Dersom behandlingen ikke har virket etter 6 måneder, kan ny behandlingsrunde med radiojod gis.

Risikoen for hypotyreose etter radiojodbehandling for autonom knutesykdom er vesentlig mindre enn etter radiojodbehandling for Graves’ hypertyreose, ettersom det øvrige supprimerte kjertelvevet i mindre grad blir påvirket av radiojodbehandlingen. Etter radiojodbehandling for multiknutestruma er forekomsten av hypotyreose 3–4 % etter 1 år, 15–20 % innen 10 år og 30–70 % etter 20 år. Ved solitært adenom er hypotyreoseforekomsten omkring 8 % etter 5 år, og medregnet alle med TSH > 3,7 mU/Ler risikoen opp mot 60 % etter 20 år. Forbigående TSH-stigning er vanlig etter radiojodbehandling for knutesykdom. Asymptomatisk forbigående TSH-stigning opp til 10–20 mU/lLkan derfor ses an uten oppstart av levotyroksinhehandling. Ved vedvarende betydelig TSH-stigning ( > 10 mU/L) kan levotyroksinbehandling startes. Dersom levotyroksinhehandling startes tidlig, må man være oppmerksom på at behovet kan være forbigående og prøveseponering bør vurderes på senere tidspunkt. Risiko for hypotyreose etter radiojodbehandling er doseavhengig, og prosedyre for oppstart av levotyroksinbehandling må tilpasses lokal praksis for radiojodbehandling.

Kirurgisk behandling av autonom knutesykdom

For de fleste pasienter med behandlingsindikasjon vil radiojodbehandling være førstevalg, men følgende faktorer gir indikasjon for kirurgi:

• Stort struma ( > 80 g), ev. med kompresjonssymptomer.
• Koeksistens med tyreoideacancer eller primær hyperparatyreoidisme med operasjonsindikasjon.
• Substernal eller retrosternal ekstensjon av struma.
• Behov for rask korrigering av hypertyreose.

I forkant av kirurgi må pasienten gjøres eutyreot, fortrinnsvis ved bruk av Karbimazol og ev. få betablokker. Ved multiknutestruma vil subtotal eller total tyreoidektomi bli gjennomført, og pasienten vil få permanent hypotyreose. For komplikasjoner og oppfølgning i etterkant, se avsnitt om tyreoidektomi i kapitelet om Graves’ hypertyreose. Behandlingsmål for levotyroksinbehandling er de samme som ved hypotyreose for øvrig. Ved toksisk adenom gjennomføres som regel hemityreoidektomi eller isthmusreseksjon, avhengig av plassering. Risikoen for hypotyreose varierer mellom ulike studier, manifest hypotyreose er mindre vanlig (2–4 %), men risikoen er opp mot 20 % hvis man medregner subklinisk hypotyreose. TSH i øvre normalområdet og positiv anti-TPO preoperativt er kjente risikofaktorer. Stoffskifteprøver måles 4–6 uker postoperativt. Subklinisk hypotyreose kan i mange tilfeller være forbigående postoperativt, og hos asymptomatiske pasienter med subkliniske forstyrrelser kan man ha avventende holdning til behandling de første 4–6 månedene. Risikoen for øvrige komplikasjoner etter hemityreoidektomi er lav.