Cytomegalovirus-infeksjon

Cytomegalovirus (CMV) er et svært utbredt virus som smitter mennesker i alle aldre. De fleste infeksjoner er asymptomatiske. Infeksjoner hos immunsvekkede og hos barn smittet intrauterint kan gi alvorlig sykdom. Dette kapitlet omhandler først og fremst  pasienter innlagt på sykehus. For opplysninger om medfødt CMV-sykdom og CMV-infeksjon i svangerskap se Metodeboken for gynkekologi og obstetrikk. 

Forårsakes av humant cytomegalovirus (CMV, herpes hominis-virus 5). CMV kan overføres primært ved kontaktsmitte via spytt, urin, blod, morsmelk, seksuell kontakt, transplacentalt og ved organtransplantasjon. Primærinfeksjon følges av livslang latent infeksjon som kan reaktivere.

CMV seroprevalens øker med alder, men 30–40 % smittes i løpet av første leveår. I Norge er rundt 54 % av gravide kvinner CMV IgG seropositive. Medfødt CMV-infeksjon sees hos rundt 0.5% av nyfødte.

CMV-sykdom hos immunkompetente voksne

• Primærinfeksjon med CMV hos immunkompetente personer er oftest asymptomatisk
• Kan gi symptomer i form av en CMV-mononukleose. Ligner klassisk mononukleose forårsaket av Epstein-Barr-virus (EBV), med langvarig feber, lymfocytose med atypiske lymfocytter, hepatitt og utslett. Forstørrede cervikale lymfeknuter, splenomegali og tonsillitt er vanligvis mindre uttalt enn ved EBV-drevet sykdom.
• Andre mer sjeldne sykdomsbilder ved primærinfeksjon inkluderer kolitt og nevrologiske manifestasjoner (inkludert encefalitt og Guillain-Barré-syndrom), fremre uveitt og ulike kardiovaskulære manifestasjoner

CMV-sykdom hos immunsupprimerte pasienter

Symptomgivende sykdom som følge av inflammasjon eller vevsskade forårsaket av replikerende virus. Kan skyldes primærinfeksjon, reaktivering eller reinfeksjon. Sees primært hos pasienter med T-celledysfunksjon spesielt ved CD4-tall < 50 x 10⁶/L som følge av immunsupprimerende behandling, HIV eller primær immunsvikt.

CMV-sykdom kan ramme de fleste organer, inkludert øye, tarm, lever, hjerne og lunger med varierende symptombilde. Hos pasienter med HIV er retinitt og kolitt vanligst. Viremi er vanlig ved CMV sykdom hos disse pasientene.

CMV-syndrom

CMV-syndrom er en tilstand med påvist CMV-viremi uten holdepunkt for organaffeksjon, men med allmennsymptomer som feber, uvelhet, slapphet, muskel- og leddsmerter uten annen påvist årsak. CMV-syndrom sees hovedsakelig hos organtransplanterte. Ledsages oftest av leukopeni og trombocytopeni.

CMV pneumoni

• Spredte til utbredte lungeinfiltrater
• Sees primært hos lunge-transplanterte og etter allogen stamcelle-transplantasjon
• CMV-DNA (PCR) i BAL og plasma. Negativ CMV-DNA i BAL har høy negativ prediktiv verdi, mens påvist CMV-DNA må tolkes med forsiktighet
• Gullstandard for diagnostikk er transbronkial lungebiopsi for histopatologisk undersøkelse

CMV enterokolitt

• Vanlig og kan ramme hele GI-tractus
• Kan forekomme uten samtidig CMV-viremi
• Oftest foreligger makroskopiske forandringer (sår/ulcerasjoner) ved endoskopi
• CMV DNA kan påvises i slimhinnebiopsi ofte positiv uten CMV-sykdom; immunhistokjemisk analyse er gullstandard
• Subklinisk CMV-reaktivering er vanlig hos IBD-pasienten som behandles med immunsupprimerende legemidler, og går da som regel spontant over selv med kontinuert immunsuppresjon

CMV-retinitt

• Øyebunnsundersøkelse gir ofte karakteristiske funn - infarkter, blødninger, perivaskulære forandringer og bløte infiltrater
• Kan forekomme uten samtidig CMV-viremi
• CMV DNA analyse i kammervæske har høy positiv prediktiv verdi
• Oppfølging og behandling bør styres av øyelege

Serologi, primærdiagnostikk

• Rekvirer CMV IgG og CMV IgM. CMV IgM kan være positiv både ved primærinfeksjon, reaktivering og reinfeksjon, og kan derfor ikke benyttes alene for å påvise primærinfeksjon.
• Ved påvist CMV IgM og IgG vil Cytomegalovirus IgG aviditetsbestemmelse kunne avgjøre om en primærinfeksjon fant sted innen de siste tre måneder.
• Ved immunsuppresjon kan antistoffresponsen være forsinket. Ved inkonklusiv serologi vil Cytomegalovirus DNA (PCR) (se under) være nyttig hvis sykehistorien er kort eller pasienten er immunsupprimert.
• Dersom pasienten har fått blodprodukter, spesielt IVIG, kan det gi falskt positiv serostatus.

CMV DNA i plasma

• CMV-viremi kan ses både ved primærinfeksjon, reaktivering og reinfeksjon
• Det er forskjell i kvantiteringen mellom ulike CMV DNA-tester. Differansen kan være opptil ti ganger (1 log10), dvs. samme prøve kan gi resultat 10 000 IU/ml og 100 000 IU/ml. Mange immunsupprimerte følges både ved lokalsykehus og regionssykehus, og en tilsynelatende plutselig økning eller fall i virusmengde i et behandlingsforløp kan derfor skyldes at analysen er utført ved et annet laboratorium.
• De ulike laboratoriene har ulike grenser for hva som oppfattes som høye og lave nivåer
• Etter oppstart av behandling vil man ikke kunne forvente å se effekt på CMV DNA-mengde med en gang. Erfaringsmessig kan det ofte ta 2-3 uker etter påbegynt behandling før det ses signifikant fall i virusmengde, spesielt ved høye utgangsnivåer.

CMV DNA i biopsier

Cytomegalovirus DNA (PCR) i biopsimateriale kan være et supplement til standard diagnostikk. Det skal alltid parallelt sendes biopsi til histopatologisk undersøkelse.

Pasienter kan i sjeldne tilfeller ha CMV-sykdom selv om det ikke påvises viremi.

CMV DNA i bronkialskyllevæske (BAL)

Hos personer som har gjennomgått CMV-infeksjon kan viruset reaktiveres og skilles ut i luftveissekreter ved annen inflammasjonstilstand. Påvist CMV DNA i BAL har lav positiv prediktiv verdi, men fravær av CMV DNA utelukker langt på vei tilstanden.

CMV DNA i kammervæske

Påvist Cytomegalovirus DNA (PCR) i kammervæske er en sterk prediktor for CMV-infeksjon i øyne.

CMV DNA i spinalvæske

Stikkblødning kan gi falskt positiv PCR ved samtidig CMV-viremi. CMV kan reaktiveres ved ulike inflammasjonstilstander og spesielt om det samtidig foreligger immunsuppresjon.

Ved encefalittsymptomer må påvist CMV-DNA i spinalvæske som hovedregel tillegges betydning, men det må alltid letes etter annen årsak.

Histologi

Gullstandard for påvisning av CMV-sykdom hos immunsupprimerte pasienter er påvisning av typiske histopatologiske forandringer med CMV-inklusjoner intranukleært eller i cytoplasma i biopsi fra affisert organ med samtidig positiv immunhistokjemisk påvisning av CMV.

Primær CMV hos immunfriske

• Hos immunkompetente voksne personer med primær CMV-infeksjon er behandling svært sjelden indisert
• For gravide se Veileder i fødselshjelp. Merk spesielt at gravide med primær CMV-infeksjon i første trimester skal henvises til fostermedisinsk avdeling for å vurdere behandling med valaciklovir (behandling gir 70% reduksjon av risiko for overføring til foster). 

CMV-sykdom (Immunsupprimerte)

• Ganciklovir iv eller valganciklovir po er førstehåndsbehandling ved CMV-sykdom hos immunsupprimerte pasienter.
• Eventuell immunsupprimerende behandling bør vurderes doseredusert eller pausert fram til remisjon i samråd med behandlende lege.

• Ved alvorlige/livstruende manifestasjoner velges oftest parenteral behandling ganciklovir (Cymevene), med overgang til po valganciklovir etter klinisk bedring.
• Induksjonsbehandling gis fram til opphør av viremi og/eller klar klinisk bedring, vanligvis minst 14-21 dager, men behandlingsvarighet må tilpasses individuelt.
• Sekundærprofylakse med valganciklovir 900 mg x 1 er aktuelt i noen pasientgrupper etter oppnådd virologisk remisjon. Varighet må vurderes individuelt ut fra immunstatus og alvorlighetsgrad av CMV-sykdom.
• Dosereduksjon ved GFR < 60ml/min.
• OBS! Benmargssuppresjon

Dosering
Ganciklovir (Cymevene) 5 mg/kg x 2 iv
eller
Valganciklovir (Valcyte) 900 mg x 2 po

Sekundær profylakse: Valganciklovir (Valcyte) 900 mg x 1 po

Behandlingsalternativer
Foscarnet eller cidofovir iv er alternative (ikke registrerte) medikamenter til pasienter som ikke tolerer behandling med ganciklovir/valganciklovir eller der det er påvist resistens. Midlene har alvorlige bivirkninger, først og fremst nefrotoksisitet, og fordrer tett oppfølging i behandlingsperioden.

Maribavir er et nytt po behandlingsalternativ ved behandlingsrefraktær og/eller ganciklovir-resistent CMV, men penetrerer dårlig til CNS. Det har lite bivirkninger. 

For dosering av foscarnet, cidofovir og maribavir, se spesiallitteratur.

Spesielle problemstillinger

CMV ved hiv-infeksjon
Behandling av CMV hos pasienter med hiv er i prinsippet den samme som for øvrige immunsupprimerte pasienter. Antiretroviral behandling (ART) bør startes innen to uker fra start av CMV-behandling hos pasienter med hiv som ikke allerede står på ART.

Etter oppnådd remisjon av CMV bør det gis vedlikeholdsbehandling med valganciklovir tabletter inntil CD4-tall > 100 x 10⁶ celler/l i 6 måneder.

Noen pasienter med hiv og CMV-retinitt kan utvikle immunrekonstitusjons syndrom (IRS) i øyet, i form av IRU (immune recovery uveitis). Denne kan oppstå fra uker til år etter oppstart av ART. Lokalbehandling med steroider i regi av øyelege er aktuelt. Ingen dokumentert nytte av CMV-behandling på IRU, men antiviral behandling kontiueres om tilstanden oppstår under pågående behandling.

Utredning av behandlingssvikt

• Tilsynelatende stigning av virusmengde i behandlingsforløpet skyldes ofte variasjoner i kvantiteringen. En snarlig kontrollprøve vil ofte være nyttig for å se om det er en reell økning i virusmengden.
• Manglende behandlingseffekt skyldes ofte svekket cellulær immunitet.
  CMV-T-cellerespons kan undersøkes med CMV-IGRA. Prøveglass fås ved henvendelse til Enhet for virologi og transfusjonsimmunologi, Avd. for mikrobiologi, Rikshospitalet
• Behandlingssvikt kan også skyldes CMV resistens. Resistens er sjelden. Ved resistensutvikling er det typisk at virusmengden først faller men så stiger igjen under pågående behandling.
• Det er svært uvanlig at resistens utvikles innen de første 6 ukene med behandling. Referanselaboratoriet for CMV ved OUS, Rikshospitalet opererer med en grense på minst 2 ukers behandling før resistensanalyse er aktuelt. Genotypisk CMV resistensbestemmelse utføres etter avtale med lege på referanselaboratoriet, tlf. 906 28 040.
• At pasienten på nytt får CMV-viremi etter seponert behandling er oftest ikke tegn på resistens, men på immunsuppresjon.

Profylakse og pre-emptive behandling

Profylakse og pre-emptiv behandling er aktuelt hos organ- eller stamcelle-transplanterte pasienter. Risikostratifisering og håndtering vil være forskjellig for ulike pasientgrupper og revideres regelmessig. Det vises til nasjonale og lokale retningslinjer for organ- og benmargstransplantasjon for oppdaterte retningslinjer.

Pasienter som behandles for CMV-sykdom og som har påvist CMV-viremi, bør undersøkes med CMV-DNA kvantitering i plasma med ukentlige intervaller for å dokumentere suppresjon av viruset og rettlede beslutning om behandlingslengde.

Ved CMV-viremi kan behandling som hovedregel stanses når to påfølgende prøver er negative, men ofte vil sekundærprofylakse være indisert.

Basale smitteverntiltak. Gravide som er CMV-IgG negative bør unngå nærkontakt med urin og luftveissekret, men kan for øvrig pleie pasienter med anvendelse av basale smittevernrutiner