Cytomegalovirus-infeksjon

Dette kapitlet omhandler først og fremst pasientkategorier som regelmessig behandles ved Infeksjonsmedisinsk avdeling. For opplysninger om medfødt CMV-sykdom se Veileder i fødselshjelp

Forårsaket av humant cytomegalovirus (CMV), (herpes hominis-virus 5) et betaherpesvirus.

CMV kan overføres via spytt, urin, placenta, blod, morsmelk, seksuell kontakt, organ- eller benmargstransplantasjon. CMV-seroprevalens øker med alder. 30–40 % av befolkningen blir smittet i løpet av første leveår. I Norge vil 50–80 % av gravide kvinner være CMV IgG-seropositive.

Latent CMV-infeksjon

Pasienten er smittet med CMV, men det skjer ingen aktiv replikasjon av virus. Virus kan periodevis reaktiveres og utskilles i kroppsvæsker («shedding»).

CMV-infeksjon (asymptomatisk)

Aktiv replikasjon av virus uten symptomer hos pasienten.

CMV-sykdom

Symptomgivende sykdom som følge av inflammasjon eller vevsskade forårsaket av replikerende virus med immunaktivering. Kan skyldes primærinfeksjon, reinfeksjon eller reaktivering.

CMV-syndrom

Brukes særlig ved organtransplantasjon når det påvises CMV-viremi uten holdepunkt for organaffeksjon, og pasienten i tillegg har symptomer som f.eks. feber, uvelhet, slapphet, feber, muskel- og leddsmerter uten annen påvist årsak. Spesielt viktig å utelukke HHV-6 som årsak. Leukopeni og trombocytopeni er vanlig.

Sykdomsbilder og diagnostikk ved forskjellige sykdomsbilder

• CMV-sykdom hos immunkompetente voksne. Primærinfeksjon med CMV hos immunkompetente personer er oftest asymptomatisk.
• CMV-mononukleose. Ligner klassisk mononukleose forårsaket av Epstein-Barr-virus (EBV), med langvarig feber, lymfocytose med atypiske lymfocytter, hepatitt og utslett. Forstørrede cervikale lymfeknuter, splenomegali og tonsillitt er mindre vanlig enn ved mononukleose forårsaket av EBV.
• Andre mer sjeldne sykdomsbilder inkluderer CMV-kolitt ved primærinfeksjon, og nevrologisk manifestasjoner (inkludert encefalitt og Guillain-Barré-syndrom), fremre uveitt og forskjellige kardiovaskulære manifestasjoner.
• CMV-sykdom hos immunsupprimerte pasienter
• De fleste organer kan rammes av sykdom, inkludert retina, tarm, lever, hjerne og lunger. Pasientene vil ha symptomer som svarer til rammet funksjon til affiserte organer. Hos pasienter med hiv er retinitt og kolitt vanligst, og risikoen for CMV-sykdom er størst ved CD4-tall < 50 x 10⁶/l.

Retinitt

Diagnosen stilles av øyelege ved typiske oftalmologiske funn (infarkter, blødninger, perivaskulære forandringer og bløte infiltrater), ev. ved påvisning av positiv CMV DNA i kammervæske. Typiske symptomer inkluderer nedsatt syn og «floaters».

Gastrointestinal sykdom

Hele tarmtraktus kan rammes. Ved kolitt er diaré vanlig. Diagnosen stilles på basis av kombinasjon av symptomer, makroskopiske funn ved endoskopi (sår og ulcerasjoner) og typiske histopatologiske forandringer. Påvisning av CMV DNA kan være et supplement til standard diagnostikk. Hovedproblemet med PCR-analyse er at det det kan påvises CMV DNA i biopsier også hos pasienter som ikke har CMV-sykdom.

CMV-pneumonitt

Forkommer hos pasienter med alvorlig immunsuppresjon, både hos organtransplanterte og mer sjelden hos pasienter med hiv. Rtg. thorax kan vise interstitielle infiltrater. Pasienter med mistanke om CMV-pneumonitt bør få utført CMV DNA i plasma. I tillegg bør det om mulig utføres transbronkial lungebiopsi med påfølgende histopatologisk undersøkelse (inkludert immunhistokjemi). Positiv CMV DNA i BAL har lav positiv prediktiv verdi, men negativ fravær utelukker langt på vei tilstanden.

Primærinfeksjon

CMV-IgG-serokonversjon eller CMV IgM . Ved påvisning av Cytomegalovirus IgM kan være positiv både ved primærinfeksjon, reaktivering og reinfeksjon, og forbli positiv i 12-18 måneder. Ved påvist Cytomegalovirus IgM og IgG,vil Cytomegalovirus IgG aviditetsbestemmelse kunne avgjøre om en primærinfeksjon fant sted innen de siste tre måneder. Ved immunsuppresjon kan antistoffresponsen være forsinket. Ved inkonklusiv serologi bør det gjøres Cytomegalovirus DNA (PCR) i EDTA-plasma hvis sykehistorien er kort eller pasienten er immunsupprimert.

Latent CMV-infeksjon

Typisk er påvisning av positiv CMV IgG og negativ IgM. Serologiske tester er ikke egnet for å diagnostisering CMV-sykdom hos immunsupprimerte pasienter, men negativ CMV-IgG taler sterkt for annen etiologi.

CMV-infeksjon

Påvisning av CMV DNA (PCR) i EDTA-plasma (asymptomatisk CMV-viremi).

CMV-sykdom

Gullstandard for påvisning av CMV-sykdom hos immunsupprimerte pasienter er påvisning av typiske histopatologiske forandringer med CMV-inklusjoner intranukleært eller i cytoplasma i biopsi fra affisert organ. CMV-retinitt kan imidlertid diagnostiseres ved påvisning av typiske oftalmologiske funn.

CMV-DNA i blod

Cytomegalovirus DNA (PCR) i EDTA-plasma.

Betydning av CMV-viremi: Påvisning av CMV-viremi betyr ikke nødvendigvis at en pasient må behandles for dette. CMV DNA < 600 enh/ml angir lav virusmengde, 600-10 000 enh/ml angir moderat virusmengde og >10 000 enh/ml angir høy virusmengde.

• Viremi kan ses både ved primærinfeksjon, reaktivering og reinfeksjon. Reaktivering kan ses sekundært til annen sykdom og er ikke nødvendigvis et uttrykk for at pasienten har CMV-sykdom eller trenger antiviral behandling, eksempelvis hos alvorlig syke intensivpasienter. Høy CMV-viremi, gjerne flere tusen enh/ml er assosiert med sykdom, men det finnes ingen definitiv grense som er ensbetydende med sykdom.
• Fravær av viremi er ikke ensbetydende med fravær av CMV-sykdom. F.eks. kan en pasient ha CMV-retinitt eller CMV-sykdom i gastrointestinal-traktus i fravær av CMV-viremi.

CMV-DNA i biopsier

Cytomegalovirus DNA (PCR) utføres ofte i biopsimateriale, og kan være et supplement til standard diagnostikk. Biopsier kan sendes tilsatt fysiologisk saltvann om den ankommer laboratoriet (RH) samme dag. Om biopsien ikke vil nå frem samme dag, anbefales det at prøve sendes på virustransportmedium. Det skal alltid parallelt sendes biopsi til histopatologisk undersøkelse.

CMV DNA i BAL

Se CMV-pneumonitt.

Hos personer som har gjennomgått CMV-infeksjon kan viruset reaktiveres og skilles ut i luftveissekreter ved annen inflammasjonstilstand. Påvist CMV DNA i BAL har lav positiv prediktiv verdi, men fravær av CMV-DNA utelukker langt på vei tilstanden.

CMV DNA i spinalvæske og kammervæske

Positiv Cytomegalovirus DNA (PCR) i kammervæske er en sterk prediktor for CMV-infeksjon i øyne.

Små mengder CMV kan noen ganger påvises i spinalvæske uten klinisk korrelat. CMV kan reaktiveres ved ulike inflammasjonstilstander og spesielt om det samtidig foreligger immunsuppresjon. Hos pasienter med encefalittsymptomer må påvist CMV DNA i spinalvæske som hovedregel tillegges betydning, men det må alltid letes etter annen mulig årsak til encefalitt.

Profylakse og pre-emptiv behandling kan være aktuelt hos organ- eller benmargstransplanterte pasienter. Se prosedyrer i e-håndboken for

• Nyretransplanterte
• Hjertetransplanterte
• Allogen stamcelletransplantasjon

Hos immunkompetente voksne personer er CMV-behandling svært sjelden indisert.

Ganciklovir IV eller valganciklovir PO er førstehåndsbehandling ved CMV-sykdom hos immunsupprimerte pasienter (obs. benmargstoksisitet!).

Dosering: ganciklovir (Cymevene) 5 mg/kg x 2 IV, valganciklovir (Valcyte) 900 mg x 2 PO (induksjonsbehandling), 900 mg x 1 vedlikeholdsbehandling. OBS benmargssuppresjon. Dosereduksjon ved GFR < 60ml/min.

Foscarnet eller cidofovir IV er alternative (ikke registrerte) medikamenter til pasienter som ikke tolerer behandling med ganciclovir/valganciclovir, men har andre alvorlige bivirkninger, først og fremst nefrotoksiske.

For dosering av foscarnet og cifofovir, se spesiallitteratur.

CMV-retinitt behandles vanligvis med en kombinasjon av intraokulær injeksjon og systemisk behandling. Induksjonsfase med varighet 2–3 uker: ganciclovir IV ved umiddelbart synstruende lesjoner, alternativt valganciclovir tabletter ved perifere lesjoner. Vedlikeholdsbehandling med valganciclovir tabletter til CD4-tall > 100 x 10⁶/l i 6 måneder hos pasienter med hiv. Antiretroviral behandling (ART) startes innen to uker fra start av CMV-behandling hos pasienter med hiv som ikke allerede får antiretroviral terapi (ART). Noen pasienter med CMV-retinitt kan utvikle IRS (immune reconstitution syndrome) i øyet, i form av IRU (immune recovery uveitis). Denne kan oppstå fra uker til år etter oppstart av ART. Lokalbehandling med steroider i regi av øyelege aktuelt. Ingen dokumentert nytte av CMV-behandling på IRU, men behandlingen fortsettes om tilstanden oppstår under pågående behandling.

CMV-colitt hos pasienter med hiv: Behandles vanligvis totalt i 3–6 uker, normalt med ganciclovir IV initialt, deretter valganciclovir p.o. ART startes så snart pasienten er i stand til å ta peroral behandling. Alvorlig forverring av inflammatorisk tarmsykdom kan også kompliseres av CMV, og behandling er vanligvis indisert i slike tilfeller når CMV-kolitt er diagnostisert. Nytten av CMV-behandling ved mindre alvorlig oppbluss er usikker.

CMV-pneumonitt

Det er ikke klart at pasienter med positiv CMV DNA i bronkioalveolar lavage (BAL) har nytte av behandling, dersom det ikke samtidig finnes andre holdepunkt for CMV-sykdom (kfr. diagnostikk av CMV-pneumonitt over). CMV vil som oftest påvises sammen med andre patogene agens som f.eks Pneumocystis jiroveci. Behandling bør kun overveies der det ikke påvise annen årsak til lungesykdom hos pasienter med hiv.

Monitorering under behandling

Pasienter som behandles for CMV-sykdom og som har påvist CMV-viremi, bør undersøkes med CMV-DNA kvantitering i plasma med ukentlige intervaller for å dokumentere suppresjon av viruset og rettlede beslutning om behandlingslengde. Terapi kan som hovedregel stanses når to påfølgende prøver er negative, men med ev. overgang til vedlikeholdsterapi hos betydelig immunsupprimerte. (kfr. over). CMV retinitt kontrolleres av øyelege.

Utredning ved behandlingssvikt

Antiviral resistens kan forekomme hos organtransplanterte og hos pasienter med hiv, vanligvis etter lengre tids antiviral behandling ( >6-8 uker)

Hvis behandlingssvikten har vart lenger enn 14 dager, kan det vurderes å utføre genotypisk CMV-resistensbestemmelse. Ta kontakt med virolog ved OUS Rikshospitalet på telefon 906 28 040. Resistens mot ganciclovir, cidofovir og foscarnet kan påvises. Undersøkelsen kan utføres på prøver som nylig er sendt mikrobiologisk laboratorium for CMV-påvisning.

Behandlingssvikt kan skyldes manglende T-cellerespons mot CMV hos pasienter med immunsvikt. CMV-T-cellerespons kan undersøkes med CMV-IGRA. Prøveglass fås ved henvendelse til Enhet for virologi og transfusjonsimmunologi, Avd. for mikrobiologi, Rikshospitalet.

God hos immunkompetente. Avhengig av underliggende sykdom og terapi hos immunsupprimerte. Generelt sett god hos pasienter med hiv.

Basale smitteverntiltak. Gravide som er CMV-IgG negative bør unngår nærkontakt med urin og luftveissekret, men kan for øvrig pleie pasienter med anvendelse av basale smittevernrutiner