Hirsutisme og androgenisering

• Bruk Ferriman-Gallwey score til vurdering (anbefalt).
• Finn diagnosen, gi adekvat behandling og se pasienten igjen etter 1 år (foreslår).
• Ved andre lidelser enn PCOS, insulinresistens og NCAH, henvis til endokrinolog (anbefalt).

L 68.0 - Hirsutisme. Vi har 5 millioner hårfollikler1. Hirsutisme er økt vekst av terminalhår hos kvinner. Den har mannslignende utbredelse, androgen årsak og affiserer 10 % i fertil alder.

L68 - Hypertrikose er ny, økt hårvekst hos et barn, kvinne eller mann utover det som er vanlig for referansegruppen. Lange, fine lanugolignende hår med litt farge. Årsaken er ofte ukjent, men kan være legemiddel eller reflektere en underliggende systemisk sykdom, ofte med inflammatorisk innslag.

L68.1 - Hypertrichosis languinosa acquisita. Brukes som tilleggskode til ”Y 43.4 Immunosuppresive legemiddel” når f. eks. organtransplanterte pasienter utvikler generell økt hårvekst som bivirkning til et legemiddel. Kan også være symptom på langtkommen cancer med spredning. Oftest fra lunge og tarm. Kan også være fra nyrer, pancreas, galle, bryst, ovarier eller uterus.

E28.2 - Polycystisk ovarial syndrom.

E25 - Adrenogenitale forstyrrelser.

E25.0 - Medfødte adrenogenitale forstyrrelser i tilknytning til enzymmangel.

• CAH - congenital adrenal hyperplasi.
• NCAH - non classic congenital adrenal hyperplasi (late onset CAH).

E25.8 - Andre spesifiserte adrenogenitale forstyrrelser

• ”D27 Godartet svulst i eggstokk”.
• ”D35.0 Godartet svulst i binyrer”.

Hormonproduserende svulster som kan gi hirsutisme og eventuelt virilisering (mannslignende hårtap på hodet, dypere stemme, forstørret clitoris, økt sexlyst, økt muskelmasse, mamma-atrofi).

N83.2 - Brukes om ”Hyperreactio luteinalis” og ”Luteoma og Pregnancy”.

Oppstår utelukkende i svangerskap og gir testosteronverdier som hos menn med svær hirsutisme kan oppstå. Testosteronverdien normaliseres første døgn etter forløsning og hirsutismen bedres noe spontant.

Ferriman-Gallwey score. Gi fra 0 til 4 poeng i ni områder, totalt fra 0 til 36 poeng. Se figur. Gjengitt fra Rosenfield, R.L. NEJM, 2005, 353:2578-88; med tillatelse fra NEJM.

• Verdi ≥ 5 indikerer hirsutisme hos kvinner fra Øst-Asia.
• Verdi ≥ 8 indikerer hirsutisme hos kvinner fra Europa, Midt-Østen og India.

Figur 1. Ferriman-Gallway score.

Gjengitt fra Rosenfield, R.L. NEJM, 2005, 353:2578-88; med tillatelse fra NEJM.

OUS vil med Nordisk samarbeidsgruppe publisere hva som kan settes som cut-off for hirsutisme for nordiske kvinner. Den blir sannsynligvis nær verdien for Øst-Asia.

Hirsutisme uten hyperandrogenemi og omvendt er vanlig fordi graden av hirsutisme ikke korrelerer godt med nivået av testosteron (T). Noen har normal androgen indeks, men hirsutisme og omvendt. Hirsutisme uten hyperandrogenemi kalles idiopatisk hirsutisme. Årsaken ligger da i økt sensitivitet i huden for det nivå T kvinnen har. Sensitivitet påvirkes av antall reseptorer for androgener og graden av enzymatisk omdannelse av T til dihydro-testosteron (DHT), men også vekstfaktorer og cytokiner2 Øst-Asiater kan være upåvirket av T, mens det er omvendt for Midt-Østen. Men når T nivået blir 2 ganger høyere enn øvre normalgrense, får de fleste hirsutisme3.

• Hirsutisme rammer opptil 1 av 7 kvinner i reproduktiv alder4.
• Androgener gir vekst av hår, øke diameter, pigmentering og veksthastighet.
• Østrogener hemmer start av vekst og pigmentering av hår. Øker SHBG produksjonen i lever og reduserer tilgjengeligheten for androgener til hårfollikler og annet vev.
• Hårvekst som er etablert, forsvinner i begrenset grad, selv om androgennivået senkes. Ofte er det nødvendig med laserbehandling samtidig med anti-androgen behandling.
• I puerperiet synkroniseres hvilefase i mange hårfollikler, telogen effluvium (TE) og pasienten opplever diffust håravfall på hodet. Dette restitueres innen ett år post partum. Også stress og andre hormonelle forandringer kan gi TE.

Tre typer hår

1. Lanugohår, dunhår i fosterlivet, hos voksne ved alvorlig anorexia nervosa og malignitet.
2. Vellushår kommer i barnealder. De er tynne, myke, lyse, oftest < 2mm lange, ikke forbundet med fettkjertler, dekker hele kroppen, bortsett fra lepper, håndflater og fotsålene.
3. Terminalhår er lange, tykke, stive og pigmenterte. De finnes på hodet, i ansiktet, under armene og i pubesregionen. Hos menn også på trunkus og ekstremiteter.

Oftest uttrykk for androgent overskudd. Men kan også kun reflektere økt sensitivitet for den mengden T kvinnen har, og det kan være i normalområdet. Lav SHBG bidrar til økt mengde fritt testosteron. Det vises ved androgen indeks.

• Ovarier
  • Hirsutisme skyldes PCOS hos 80 %4.
  • Ca. 15 % av den kvinnelige befolkning har PCOS etter Rotterdam kriteriene, 10 % etter AE-PCOS kriteriene og 5-8 % etter NIH kriteriene5.
• Binyrer
  • 30 % av PCOS-pasienter har økt androgenproduksjon fra binyrene. Ukjent årsak6.
  • Ca. 1 % har CAH og 10 % NCAH (non-classic congenital adrenal hyperplasi).
  • Cushing’s syndrom. Sjeldent.
• Androgenproduserende tumor er sjeldent. De i ovariene er oftest benigne, mens i binyrene kan 50 % være maligne7.
• Hypofyse. Det er mulig hyperprolaktinemi kan stimulere binyrene. Meget sjeldent.
• Medikamenter med androgen effekt eller androgene bivirkninger: anabole steroider, kortikosteroider, fenytoin, levonorgestrel, norgestrel, metyldopa, minoxidil.

Andre androgene symptomer

• Akne skyldes at androgener også stimulerer til økt sebumproduksjon, samt plugger utførselsgangen. At noen utvikler mest hirsutisme, noen mest akne kan skyldes ulik grad av omdannelse av T til dihydrotestosteron (DHT) i talgkjertel og hårfollikkel.
• Androgen alopeci, mannlig hårtap på hodet. Kan oppstå ved høy T verdi.

Hirsutisme kan påvirkes av familiær (genetisk) og etnisk bakgrunn.

• Øst-asiatiske kvinner har lav grad av kroppsbehåring.
• I Midt-Østen er hirsutisme mest uttalt. Tyrkia, Irak, Iran.

PCOS, overvekt, insulinresistens.

• Syd- og øst-asiatisk befolkning har økt grad av abdominalfett enn kaukasere på samme BMI og derfor oftere insulinresistens, metabolsk syndrom og diabetes.

Anamnese

Når kom symptomene.

• Utvikles gradvis over 3-10 år etter puberteten. Kan også begynne fra 20 års alder. I pubertet kan hyperandrogenemi være bedre til diagnostikk av PCOS enn hirsutisme. Hyperandrogenemi er ofte stabil fra pubertet, mens hirsutisme kan altså utvikle seg gradvis først fra 20-årene8. Bruk Rotterdam kriteriene for diagnose av PCOS.
• Overvekt? Insulinresistens? Insulin stimulerer ovariene til økt androgenproduksjon.
• Androgenproduserende tumor er sjeldent, 1 av 500 med hirsutisme.

• • • Hirsutisme er da nyoppstått og kommer raskt, det vil si 1-2 år. Finner da også betydelig libido, høy T, ofte > 2 ganger øvre normalområde. Mål også DAS.
    • Rekvirer CT binyrer + MR og ultralyd ovarier. Ved ultralyd ovarier MÅ man anvende Doppler, fordi man da ser betydelig økt sirkulasjon i tumorområdet, sammenlignet med resten av ovariet. Tumor kan likevel være vanskelig/umulig å visualisere.
    • Hos postmenopausale kvinner kan man ta ut ovariene dersom tumor ikke identifiseres. Da skal T falle markert 1. døgn dersom tumor var i ovariene.
    • Alternativt kan venekateterisering utføres ved endokrinologisk/radiologisk avdeling for å identifisere om binyre er affisert7. Å samle fra ovarialvene kan være risikofylt.
    • Symptomene kan være: Hirsutisme, økt libido, alopeci, dypere stemme, raskere sint.
    • Ved svært høye testosteronverdier og hårveksten ikke vart for lenge, kan betydelig reduksjon av hirsutisme forventes etter korrigering av hormonnivået. Eventuelt tap av hodehår kan også delvis reversere. For alvorlig androgen alopeci kan hun henvises «The Belgravia Centre-Central London Hair Loss Clinic”.
    • Differensialdiagnoser: 1) Svær PCOS med uttalt insulin-resistens. 2) Hyperthecose.

1 av 300 PCOS pasienter har «tumorverdi» (ca. 6 nmol/l) i T, uten å ha tumor. Yngste pasient vi har sett var 12 år. Diagnosen stilles ved å gi GnRH analog som nesespray (Synarela eller Suprecur). Dersom T faller til under 50 % på 2-4 uker, har pasienten PCOS og ikke tumor.

• Utvikler ofte uregelmessig mens og mer rikelig blødning. Ved høy T kommer ofte amenoré.
• Medikamenter.
• Slektninger.

Undersøkelser

• Ferriman-Gallwey score. Se figur under Gradering over. For å få en god evaluering bør pasienten ikke ha barbert seg siste 5 dager, ikke brukt voks siste 4 uker og ikke laser/elektrolyse siste 3 mnd, men det kan være vanskelig for pasienten å gjennomføre.
• Gyn.us. Se etter clitorishypertrofi. Økt hvis glans er > 5x5 mm8. Stor clitoris, som 1x1 cm, tyder på langvarig, høy androgen påvirkning.
• Vaginal ultralyd. Tell antall follikler i hvert ovarium. ≥ 20 i ett ovarium er ny ESHRE definisjon på PCO9. AMH kan ikke erstatte telling av follikler, men høye verdier indikerer PCO. Nyttig hos pasienter som er virgo.
• Hvis tumormistanke: 1) Benytt Doppler ved undersøkelse av ovariene, fordi en tumor vil ha betydelig økt sirkulasjon enn det normale ovarialvevet. 2) CT av binyrene (ikke MR).
• Blodtrykk. BMI. Waist-hip-ratio.
• C-peptid eller glukosebelastning. Ved glukosebelastning kan også insulin måles ved fastende 0 prøve og etter 2 timer. Insulin > 700 pmol/l etter 2 timer indikerer insulinresistens. Glukose > 7,8 etter 2 timer indikerer i tillegg glukoseintoleranse. Fastende glukose 7,0 eller > 11,1 etter 2 timer er diabetes type II. Høy insulin stimulerer thecacellene i ovariene til økt testosteronproduksjon1.
• Hormonanalyser: Testostreron, SHBG, AMH, 17-OH-progesteron, TSH, FT₄, prolaktin. T er stabil gjennom døgnet hos kvinner. T stiger gjennom syklus og er 50 % høyere ved ovulasjon enn under mens, før den igjen faller i lutealfasen10 (Hos menn synker T opptil 30 % fra morgenverdi og utover dagen, og bør derfor tas som morgenprøve).

• T skal måles med massespektrometri, LC-MS/MS, da det gir eksakte svar. Gamle metoder som immunoassay gir ca. 30 % for høye verdier fordi de måler uvirksomme metabolitter. Hormonlaboratoriene på OUS-Aker sykehus, Haukeland, St. Olav og UNN har LC-MS/MS. Øvre normalgrense for T er 1,9 nmol/l. Øvre grense for normal androgen indeks for kvinner > 18 år er 0,3. Androgen indeks beregnes ved: T x 10/SHBG. Man får ikke lenger publisert vitenskapelige resultater om T som ikke er målt ved LC-MS/MS.
• NCAH og PCOS er klinisk like. Synacthen test kan utføres for å diagnostisere/avkrefte CAH og NCAH når det er relevant. Det vil si ved både 1) høy T) + 2) høy 17-OH-progesteron tatt i follikkelfasen, dersom hun har syklus. Synacthentest utføres om morgenen, i løpet av 1. uke i menssyklus. (Hvis hun har > 3 mnd mellom mens, tas den hvilken som helst dag, eller lag mens med Provera). Synacthen fås på reseptfritak. Først skal pasienten ligge i 20 minutter sengeleie, for å unngå påvirkning av stress. Deretter tas 0-prøven, før Synacthen settes i.v. Observer pasienten de første 2-3 minuttene. Vi har ikke sett bivirkninger på 125 pasienter, men har adrenalin i beredskap. CAH kan være klinisk til stede ved fødsel og det oppdages 2-3 per år ved nyfødt screeningen som i Norge utføres sentralt på OUS. NCAH oppdages oftest etter pubertet. Ved CAH/NCAH sitter lidelsen i binyrene og ovariene skal ikke diatermeres/drilles.
• Ved klinisk mistanke om Cushing’s syndrom: Mål spyttcortisol kl. 23 x 2, eller fritt cortisol i døgnurin x 2, eller enkel deksametason suppresjonstest. Prøveutstyr til spyttcortisol fås bl.a. ved hormonlaboratoriene ved OUS og Haukeland, og større klinisk kjemisk laboratorier. Mål også Prolaktin.

Permanent hårreduksjon

• Laser. 3-4 behandlinger i løpet av ett år fjerner 40-80 % av hårene. Ofte trengs en til to vedlikeholdsbehandlinger i flere år. Mørk hud kan få skader pga. økt absorpsjon av energi/varme. Spør operatøren. Hudavdelingen ved OUS gir inntil 6 behandlinger til henviste pasienter med PCOS og alvorlig hirsutisme, men kun i ansiktet. Vanlig egenandel. Behandling av andre kroppsdeler må betales privat. Ingen refusjon fra Helfo. Sjeldent gir et NAV-kontor individuell stønad, når det argumenteres med at det er samfunns-økonomisk forsvarlig. F. eks. kvinne som isolerer seg, ikke går på skole/studier, ikke tør ha partner, vurderer suicid. Be om 30.000 kr for 3 års behandling. Som regel gir de avslag, fordi det ikke finnes refusjonsordning. Hirsutisme gir ofte psykososialt stress med psykologisk co-morbiditet som angst og depresjon. Behandling og at pasienten selv lærer bruk av f. eks. kognitiv terapi (CBT) er en del av en helhetlig terapeutisk tilnærming. Henvis til psykiater/psykolog11.

• Elektrolyse: Effektiv i øvede hender. Krever gjentatte behandlinger første år, deretter en til to årlige vedlikeholdsbehandlinger i flere år. Kan kun brukes i et avgrenset område. Gi erklæring på at behandling er fysisk og psykisk nødvendig som sendes NAV før behandlingen starter, for å få dekket 90 % av utgiftene utover frikort.
• Medikamentell behandling, med start opptil seks mnd. før, og deretter samtidig med elektrolyse eller laserbehandling. Gunstig for å optimalisere behandlingseffekten. Behandlingen kan fortsette noen få år etter stopp med laser.
• Kjemiske depilatoriske midler kan brukes, men kan irritere huden og forårsake dermatitt. Epilering, napping, voksing og tråd er også effektivt, men smertefullt, og kan føre til arrdannelse, follikulitt og hyperpigmentering12.
• Barbering, napping, tråd, voks og andre former for hårfjerning øker ikke hårveksten.

Medikamentell behandling

Har begrenset effekt og varer kun så lenge pasienten står på behandlingen. Hår i ansiktet har vekstfase i 4 mnd12. Derfor kommer effekt først etter ca. 6 mnd. Deretter økende effekt 1-2 år etter oppstart1. Med effekt menes at hår vokser langsommere, blir mykere og kan fjernes sjeldnere. Ved seponering øker hårveksten gradvis tilbake over 1-2 år.

• P-piller er førstevalg hos fertile, normalvektige kvinner. Alle er like effektive113. Øker SHBG, senker T. Generelt vil 1/3 etter seks mnd. få avtagende veksthastighet av eksisterende hår som også blir litt lysere og mykere. Etter seponering øker hårveksten i løpet av 6 mnd. Hvis ikke tilfredsstillende effekt etter 6 mnd, legg til Spironolakton, Cyproteronacetat (C) eller Finasterin11. (P-pille med C, har sannsynligvis for lav C dose til at C har egeneffekt. Ricardo Azziz pers.com).
• Cyproteronacetat har samme kliniske effekt.
• Spironolakton virker anti-androgent. Hemmer androgen reseptor binding og testosteron produksjonen. Brukes istedenfor, eller i tillegg til p-piller. Ved vekt < 50 kg, 50 mg x 1. Ved vekt 50-100 kg, 100 mg x 1. Ved vekt > 100 kg, 100 mg x 2. Bør ikke bli gravid, men det er ikke grunn til å ta abort.
• Vaniqakrem. Påsmøres i ansiktet 2 ganger daglig. Vask hendene etterpå. Vaniqa bedrer effekten av samtidig laserbehandling signifikant14.
• Finasterid. Proscar 5 mg tbl. x 1. Kan gi mindre hirsutisme og økt hodehårvekst. Må IKKE bli gravid, guttefostre kan bli pseudohermafroditter. Gi p-pille i tillegg.
• Flutamid, antiandrogen, bør ikke brukes pga. liten fare for fatal leversvikt.
• Vektreduksjon hos overvektige er viktig for å senke insulinnivået. Hirsutisme blir ikke vesentlig bedre av å slanke seg, men det hindrer forverring.
• Ved NCAH kan man gi Prednisolon 2,5 mg x 2. Kan kombineres med p-piller eller Spironolakton.
• Metformin har en beskjeden effekt, vist ved (very-low-quality evidence)13.

• Medikamentell behandling mot hirsutisme må opphøre mens man forsøker å bli gravid, er gravid eller ammer, utenom ved CAH/NCAH. Se PCOS (Polycystisk ovariesyndrom)

Elektrolyse og laser kan gi sår, arr. Forbigående hypo- eller hyperpigmentering hos 15 %

Figur 1. Gjengitt med tillatelse av New England Journal of Medicine.