Akutt promyelocyttleukemi (APL) skiller seg fra andre leukemier ved uttalt blødningstendens som ubehandlet innen kort tid fører til fatal lunge eller hjerneblødning. Tidlig behandling med all-trans-retin syre (ATRA) og/eller arsenikk (arsentrioxid, ATO) reverserer koagulopatien, og langtidsoverlevelsen er over 80 %. Rask identifisering og umiddelbar behandling er avgjørende for å redusere tidlig mortalitet og dermed sikre god langtidsoverlevelse. Lavt platetall og blødningstendens er IKKE kontraindikasjon mot benmargsaspirasjon.

Hos de aller fleste pasienter med APL påvises translokasjonen t(15;17)(q24.1;q21.2) som medfører fusjon av vitamin A reseptor genet (RARA) med promyelocytic-leukemia-protein genet (PML). I WHO 2016 klassifikasjonen er leukemi med denne translokasjonen definert som en egen identitet; APL med translokasjonen t(15;17)(q24.1;q21.2);PML-RARA. Hos noen pasienter vil man ikke kunne påvise translokasjonen, men kun påvise fusjonsgenet PML-RARA. RARA kan imidlertid ha andre translokasjonspartner enn PML, for eksempel t(11;17) PZLF-RARA, t(5;17) NPM1-RARA eller t(17;17) STAT5b-RARA. Disse leukemiene har ofte et lignende klinisk og cytomorfologisk bilde som ved APL med PML-RARA, men effekten av ATO/ATRA er avhengig av RARA’s translokasjonspartner og behandling for disse variantene vil ikke bli nærmere omtalt i dette kapittelet.

APL utgjør omlag 5 % av alle akutte leukemiene, forekomsten av APL er lik i alle aldersgrupper og 5–20 % av APL-tilfellene er sekundære til tidligere cellegift eller strålebehandling. Pasienter med APL beholder sin gode prognose uavhengig av alder og om tilstanden er sekundær.

Behandling med ATRA skal startes umiddelbart ved klinisk mistanke, denne behandlingen skal fortsette inntil svar på genetisk diagnostikk har avkreftet diagnosen (ikke påvist translokasjonen t(15;17)(q24.1;q21.2) eller PML-RARA fusjonsproteinet). Undersøkelse med tanke på DIC skal gjøres umiddelbart (INR, APTT, fibrinogen, D-dimer, antitrombin) i tillegg til vanlige blodtellinger og blodutstryk. Typiske funn er hud- og slimhinneblødninger, betydelig trombocytopeni, økt d-dimer, nedsatt antitrombin og lavt fibrinogen. Normale verdier og fravær av blødinger utelukker imidlertid ikke APL.

Omlag 75 % av pasientene har hypergranulær APL, svarende til tidligere FAB M3. Rikelig med blaster og promyelocytter med Auerstaver i benmarg fore­kommer hos de fleste men ikke i alle pasientene. Auerstaver hos pasienter med hypergranulær APL er ofte større og mer tallrike enn ved andre former for akutt leukemi. Omlag 25 % av pasientene har imidlertid en hypogranulær variant av APL (svarende til tidligere FAB M3var). Denne siste varianten har ofte ikke leukocytose, den er ofte vanskelig eller umulig å skille fra andre former for akutt leukemi basert på morfologi alene, men kan enkelte ganger ha karakteriske bilobære eller hjerteformete kjerner og eventuelt små blå granula i cytoplasma.

Væskestrømcytometri. Ved væskestrømcytometri finner man ofte karakteristiske trekk i forward/sidescatter. Den typiske immunfenotypen for blaster/promyelocytter er CD33⁺, CD34^-, CD11b^-/svak, HLA-DR- og CD117^{svak/ negativ}; ingen av disse funnene ved væskestrømcytometri er imidlertid spesifikke eller sensitive nok til å utelukke APL, Den kliniske mistanken skal derfor være avgjørende for om man starter behandling med ATRA i påvente av endelig diagnostisk avklaring.

Diagnosen APL verifiseres ved å påvise den spesifikke translokasjonen eller fusjonsgenet ved konvensjonell karyotyping, FISH eller PCR baserte analyser. Hvis laboratorium gjøres oppmerksom på problemstillingen vil svar på enten FISH eller PCR analyser foreligger som regel innen 2 dager. Gullstandard er påvisning av PML-RARA med revers transkriptase PCR (RT-PCR) og dette skal alltid utføres ved diagnose. RT-PCR analysen ved de forskjellige laboratoriene er optimalisert for et spesifikk antikoagulans i prøvene. Laboratoriet ved universitetssykehuset i Nord Norge og Radiumhospitalet benytter seg av EDTA-glass, Haukeland Universitetssykehus av PAX rør.

Etter avsluttet behandling benyttes kvantitativ RT-PCR av PML-RARA i benmarg som MRD markør etter avsluttet behandling; dvs. det er ikke nødvendig å utføre denne analysen før etter tredje konsolideringskur ved lavrisikosykdom og 2 uker etter avsluttet konsoliderings­behand­ling ved høyrisikosykdom.

Både CNS affeksjon og ekstramedullær sykdom forekommer hos pasienter med APL uten at dette ser ut til å endre prognosen. Det er kontraindisert å utføre spinal­punk­sjon eller biopsi før behandling er startet og man er helt sikker på at pasienten ikke lenger har koagulopati.

Tidligere risikovurdering var basert på trombo­cytt og leukocyttverdi ved diagnosetidspunktet. Ved behandling med ATO har ikke trombocytt­verdien prognostisk verdi og man benytter nå to risikokategorier.

• Lavrisiko APL: Leukocyttall ved diagnose ≤10 x 10⁹/L
• Høyrisiko APL: Leukocyttall ved diagnose LPK >10 x 10⁹/L

Ved APL har ca. 30 % FLT3-ITD mutasjonen, og andre cytogenetiske avvik i tillegg til t(15;17)(q24.1;q21.2 forekommer hos omlag 20 %. Både FLT3-ITD og/eller andre cytogenetiske avvik påvirker prognosen i så liten grad at det er bred konsensus om at slike tilleggsfunn ikke skal endre behandlingsopplegget.

Anbefalinger:

Den umiddelbare håndtering av pasienter med mistenkt APL:

• Alle norske sykehus skal ha all-trans-retin syre (Vesanoid/ATRA) tabletter tilgjengelig for umiddelbar bruk.
• Hos pasienter med akutt leukemi og der man ut fra klinisk bilde, morfologiske funn eller væskestrømcytometrisk undersøkelse mistenker APL, skal man umiddelbart starte med ATRA 45 mg/m² fordelt på to doser daglig. Pasientene skal snarest mulig overføres sykehus med tilstrekkelig kompetanse for endelig rask diagnostisk avklaring og eventuell start av APL behandling.
• Ved klinisk mistanke om APL kontinueres behandling med ATRA frem til mistanken er endelig avkreftet med genetiske analyser.
• Ved mistanke om APL gjøres genetisk utredning som for andre former for AML. Imidlertid må genetisk laboratorium varsles slik at svar på analyse av PML-RARA fusjonstranskript kan foreligge snarest mulig, det vil si innen et par dager.