Tuberkulose

I Norge forekommer tuberkulose nesten utelukkende hos personer med bakgrunn fra høyendemiske land. Lungetuberkulose er hyppigste manifestasjon, og krever ofte luftsmitteisolasjon de første par ukene av behandlingen. Øvrige manifestasjoner av tuberkulose er som regel ikke smittefarlige. Diagnostikken er basert på påvising av Mycobacterium tuberculosis. Behandles oftest med antituberkuløse midler i 6 mnd. Behandlingen gis ofte direkte observert av helsepersonell (DOT), i hvert fall initialt. All behandling og oppfølging er gratis for pasienten (Allmennfarlig smittsom sykdom).

Sykdom fremkalt av bakterie tilhørende Mycobacterium tuberculosis-komplekset. Smitte skjer nesten utelukkende fra person med aktiv lungetuberkulose via luftveier/lunger.

I Norge er sannsynligheten størst for tuberkulose (TB) hos personer fra høyendemisk fødeland. Dette gjelder særlig Afrika sør for Sahara, Sørøst-Asia og deler av Øst-Europa.

Stort spenn i klinisk presentasjon, fra snikende og lavgradig sykdom til akutt, sepsisliknende sykdomsbilde ved disseminert sykdom. Symptombildet vil ellers avhenge av organet som er rammet. Vanligste ekstrapulmonale manifestasjon er glandelsvulst (hyppigst på hals).

Typiske symptomer basert på organlokalisasjon

• Lungetuberkulose utgjør > 50 % av tilfellene og har oftest følgende symptomer: Hoste: initialt tørr, senere produktiv, purulent, sent i forløpet av og til blodig. Slapphet, vekttap, nattesvette. Sjelden høy feber. Symptomene progredierer over uker til måneder.
• Pleuritt gir ofte relativt akutte symptomer med feber og respirasjonsavhengige smerter. God allmenntilstand.
• Glandeltuberkulose (oftest ungdom/yngre voksne) gir få allmennsymptomer, oftest merkes kun glandelsvulst, hyppigst på halsen.
• Urinveistuberkulose gir oftest slapphet, steril pyuri, evt. hematuri, sjelden høy feber.
• Gastrointestinal tuberkulose gir oftest symptomer i form av peritonitt. Subakutt preg, gir magesmerter, ofte feber. Ofte karakteristiske funn ved laparoskopi hvor en ser granulomer.
• Osteomyelitt (oftest lokalisert til columna) gir rygg-/nakkesmerter, av og til senkningsabscesser, paravertebrale eller epidurale abscesser. eventuelt med nevrologiske utfall. Lite feber eller allmennsymptomer.
• Artritt, oftest i større vektbærende ledd (hofte, kne). Subakutt preg, lite allmennsymptomer.
• Miliærtuberkulose gir akutt, sepsislignende sykdomsbilde med høy feber, uttalt slapphet og nedsatt allmenntilstand.
• Tuberkuløs meningitt/intracerebralt tuberkulom kan utvikles over flere uker med økende hodepine, subfebrilia, oppkast, konfusjon og ev. fokale nevrologiske utfall.

Radiologi

• Fortetninger, spesielt i lungetoppene, ev. også øvre del av midtlapp/underlapp.
• Tre-i-knopp-forandringer (tree-in-bud) er vanlig.
• Funn av kaverne gir spesielt stor mistanke.
• Ved miliærtuberkulose sees bilaterale, spredte retikulonodulære fortetninger.
• CT thorax kan vise kaverner som ikke synes på vanlig røntgen. 
• CT/MR av rygg kan vise spondylodiskittforandringer, hyppigst thoracolumbalt, ev ledsaget av abscesser.
• Ved CNS affeksjon viser CT/MR multiple tuberkulomer, ved meningitt vises særlig oppladning av basis.

Blodprøver

Ingen blodprøver er spesifikke. SR oftest forhøyet, fra 20 til >100. Lett anemi er vanlig. Vanligvis ingen leukocytose. CRP kan være normal, spesielt ved ekstra-pulmonal TB.

TB-IGRA

Påvisning av antigenspesifikke T-celler. Brukes for å avklare om en person er smittet av M.tuberculosis. Testresultatet skiller ikke mellom aktiv og latent TB. Testen har lavere sensitivitet hos personer med nedsatt cellulært immunforsvar. TB-IGRA blir ikke positiv av tidligere BCG-vaksinasjon.

T-SPOT-TB
Hvis primær TB-IGRA-test er inkonklusiv (positiv kontroll går ikke inn) eller er negativ til tross for fortsatt begrunnet mistanke om TB-smitte (immunsvekket pasient), kan man utføre T-SPOT-TB®. Prøvetaking må avtales med Avd. for infeksjonsimmunologi, FHI, via e-post: TBspot_mottak@fhi.no. Prøven tas på lithium heparin rør og kan kun sendes kun tirsdager i oddetallsuker (se instruks og remisse fra FHI: T-spot TB)

Alle med påvist aktiv eller latent TB bør testes for HIV samt hepatitt B og C.

Annet

Vurdere ernæringsstatus og behandle andre somatiske tilstander inkludert rus og avhengighet. Kartlegge og følge opp psykososiale forhold (likeperson og støttesamtaler).

Vått materiale (indusert sputum, BAL, urin, spinalvæske, leddvæske osv.) sendes i et sterilt glass uten tilsetning, mens biopsier tilsettes litt sterilt saltvann for å forhindre uttørring. Prøven må settes i kjøleskap i påvente av transport til Mikrobiologisk avdeling. Rutiner for diagnostikk ved Mikrobiologisk avdeling er beskrevet under.

Ved mistanke om miliærtuberkulose tas blodkultur og ev. beinmargaspirat som tappes på heparinglass (minst 10 ml blod, og så mye beinmarg som mulig) eller på spesielle glass dersom det er tilgjengelig (BACTEC^TM Myco/F lytic). Disse må oppbevares i romtemperatur. 

Prøvemateriale fra ulike organer

• Lunger. Ved produktiv hoste undersøkes indusert sputum/ekspektorat. Det bør tas tre prøver for å oppnå god sensitivitet. Hvis ikke DNA fra M tuberculosis- komplekset påvises ved PCR eller syrefaste staver påvises ved antatt TB, gjøres bronkoskopi med bronkialskyllevæske for økt sensitivitet.

• Urin: Dyrkning av minst tre morgenprøver. Som regel for få bakterier til å kunne påvises ved direkte mikroskopi og utføres derfor ikke.
• Fæces: Dyrkning av minst tre prøver. Mikroskopi og DNA-påvisning utføres ikke på dette materialet

• Ben/lymfeknuter. Biopsi/FNAC til mykobakteriepåvisning og histologi/cytologi. Ofte få bakterier, og direkte farging er ofte negativ. Histologiske/cytologiske funn med granulomer og ostet nekrose vil sannsynliggjøre diagnosen der DNA-påvisning eller dyrkning er negativ.
• Spinalvæske/leddvæske/pleuravæske/ascites. Helst >3 ml. Dyrkning. Som regel for få bakterier til DNA-påvisning eller direkte mikroskopi.

Dyrking

Dyrkning har høyest sensitivitet for påvisning av mykobakterier og blir derfor alltid prioritert. Luftveisprøver blir kun dyrket på flytende medier, BACTEC^TM MGIT^TM 960 og inkuberes i 42 dager.

Sterile væsker, biopsier, abscesser, fæcesprøver og luftveisprøver fra CF pasienter blir i tillegg dyrket på fastmedium (LJ). Vekst kan forventes i løpet av 2-8 uker. Ved mistanke om svært alvorlig sykdom som miliær TB eller tuberkulom/ meningitt: Ekstra viktig med gode kliniske opplysninger på mikrobiologiremissen, ta evt direkte kontakt med vakthavende mikrobiolog.

Direktepåvisning

Mycobacterium tuberculosis kompleks DNA (PCR) 

Respiratorisk materiale

• Primært gjøres direkte DNA påvisning med PCR, og hvis PCR er positiv utføres også direkte mikroskopi (PCR har bedre sensitivitet enn direkte mikroskopi i respiratorisk materiale).
• Direkte mikroskopi gjøres primært ved
• ktr under eller etter behandling ved tidligere positive prøver
• mtp smittsomhet ved aktiv lunge TB
• mistanke om funn av non-tuberkuløse mykobakterier (NTM)

Ikke-respiratorisk materiale

• Primært gjøres direkte PCR. Direkte mikroskopi blir kun utført ved sterk mistanke om TB eller NTM.
• Sensitiviteten varierer sterkt avhengig av prøvematriale. Best sensitivitet ved biopsi fra lymfeknuter eller abscesser, og lavere i CSF, urin, pleuravæske og ascites.

Påvisning av M. tuberculosis- kompleks DNA 

1. Direkte påvisning i prøvemateriale

Det finnes flere kommersielt tilgjengelige metoder basert på PCR. Særlig nyttig er hurtigmetoder for påvisning både av M. tuberculosis og samtidig mutasjon assosiert med resistens mot rifampicin. Det finnes også metoder som i tillegg gir mulighet for samtidig påvisning av mutasjoner mot isoniazid.

2. Påvising fra kultur med vekst

Genetisk påvisning av rifampicinresistens kan også gjøres fra kultur (rpoB-sekvensering). Siden isolert rifampicinresistens er sjelden, er påvist rpoB i primærmateriale oftest uttrykk for at isolatet er multiresistent. Falsk positiv genotypisk resistenspåvising kan forekomme, men behandling bør videre ta høyde for at det foreligger MDR-TB resistens (se MDR-TB) inntil resistensforhold endelig kan avklares fenotypisk.

Etter at det har kommet vekst vil referanselaboratoriet på FHI undersøke med sin genotypiske metode på kultur. Påvist rifampicin-resistens fra kultur rapporteres som høy- eller lav-risiko-mutasjon: 

1. Høyrisikomutasjon kommenteres
• rpoB-mutasjon; er assosiert med rifampicinresistens og MDR-TB. Fenotypisk resistensbestemmelse er under arbeid.
2. Lavrisikomutasjon kommenteres
• Rifampicinresistens eller MDR-TB kan foreligge, men assosiasjon mellom rpoB-mutasjon og resistens er usikker. Fenotypisk resistensbestemmelse er under arbeid.

Standardbehandling er anbefalt førstevalg for alle manifestasjoner av TB, med noe modifisering ved CNS-affeksjon. 

A. Standardbehandling 

Standardbehandling er rifampicin + isoniazid + pyrazinamid + etambutol i 2 måneder (intensivsfasen), men etambutol kan seponeres før 2 måneder hvis det foreligger følsomhet for de andre tre medikamentene. Deretter gis rifampicin + isoniazid i 4 måneder (kontinueringsfasen). Behandlingen gis helst som kombinasjonspreparater. Se tabell under for dosering.

Pyridoxin (vitamin B6) gis som profylakse mot nevropati forårsaket av isoniazid. Særlig viktig til eldre og generelt svekkede pasienter (40 mg x 1).

Vedrørende Rifampicindose ved bruk av kombinasjonspreparater (se tabeller under):

Anbefalt dosering av rifampicin er 10 mg /kg. Vær oppmerksom på at doseanbefalingene for noen kombinasjonsmidler for pasienter som veier >5-10 kg over angitt høyeste vekt vil gi for lav dose. Vurder å legge til Rifampicin tablett 150-300 mg basert på vekt for å oppnå ønsket dose på 10 mg/kg.

Cerebralt tuberkulom og meningitt

Penetrasjon av etambutol til CNS er dårlig, og man kan i intensivfasen vurdere å erstatte etambutol med et kinolon (levofloksacin eller moxifloksacin.) Noe høyere dose enn standard bør vurderes:

Dosering ved CNS affeksjon til voksne med normal lever- og nyrefunksjon

• Isoniazid standard dose (konsentrasjon i liquor nær 90% av serumverdi)
• Rifampicin høydose (15 mg/kg; tilsvarer >1200 mg til mange voksne) (konsentrasjon i liquor 20 % av serumverdi) i 2-4 uker, deretter standarddosering
• Pyrazinamid høydose (30 mg/kg; tilsvarer 1500-2000 mg til mange voksne) (konsentrasjon i liquor >90 % av serumverdi)
• Moksifloksacin 400 mg x 1. Dersom samtidig rifampicin gis kan dosen vurderes økt til 800 mg x 1. Alternativt levofloksacin 750 – 1000 mg x 1

B. Alternativt 4 månedersregime ved lungetuberkulose

WHO gir i sin 2022-oppdatering mulighet for å gi et 4 månedersregime ved alle former for lungetuberkulose, også ved kavernøs sykdom. Regimet består av 8 uker med Rifapentin 1200 mg x 1 + moksifloksacin 400 mg x 1 + isoniazid (standarddose) + pyrazinamid (standarddose), etterfulgt av 9 uker med rifapentin + isoniazid + moksifloksacin i samme doseringer som over. Regimet bør gis til mat.

Sammenlignet med standardbehandlingen er selvsagt kortere behandlingstid en fordel. Vesentlige ulemper er høyt antall tabletter fordi det ikke finnes kombinasjonstabletter som inneholder rifapentin, høy pris, ustabil tilgang på rifapentin og potensiale for langtidsbivirkninger av kinolon.

Kombinasjonspreparater

Duobehandling

• Rifinah 100/150: Isoniazid 100 mg + rifampicin 150 mg
• Rifinah 150/300: Isoniazid 150 mg + rifampicin 300 mg
• Rimactazid: Isoniazid 75 mg + rifampicin 150 mg

Trippelbehandling

• Rifater: Isoniazid 50 mg + rifampicin 120 mg + pyrazinamid 300 mg
• Rimcure: Isoniazid 75 mg + rifampicin 150 mg + pyrazinamid: 400 mg

Kvadruppelbehandling

• Rimstar/Voractiv: Isoniazid 75 mg + rifampicin 150 mg + pyrazinamid 400 mg + etambutol 275 mg

¹Ved høyere vekt: Gi evt tillegg av Rifampicin 150-300 mg for å oppnå dose 10 mg/kg

²5 tabletter Rimactazid gir isoniaziddose over den anbefalte max på 300 mg (375 mg), men tolereres vanligvis godt

Behandlingsalternativ ved svelgproblemer (miksturer; uregistrerte)

• Rifadin, 120 ml, 20 mg/ml, dosering 25-30 ml x 1
• Isonazid, 500 ml, 20 mg/ml, dosering 15 ml x 1
• Pyrazinamid, 250 ml, 100 mg/ml, dosering 15-25 ml x 1
• Etambutol, 250 ml, 50 mg/ml, 15-25 ml x 1

Gjennomføring

Direkte observert terapi (DOT) har lenge vært anvendt i Norge ved tuberkulosebehandling, i hvert fall i intensivfasen. Imidlertid er begrepet DOT i WHO sine retningslinjer etter hvert blitt erstattet av begrepet Behandlingsstøtte, for å påpeke at det ikke er DOT i seg selv, men summen av tiltak rundt pasienten som er viktig. Det viktigste blir å finne praktiske løsninger tilpasset pasientens behov og forutsetninger. Fordelen med DOT er at det sikrer at pasienten tar medisinen fullstendig og regelmessig, noe som er med på å forbygge resistensutvikling, og vil fortsatt være viktig i intensivfasen ved smitteførende TB. Noen pasienter opplever DOT som en trygghet, mens andre opplever det som stigmatiserende og lite tilpasset sin hverdag. Evidensen for om DOT bedrer utfallet av behandlingen er inkonsistent. Bruk av hjelpemidler som dosett og/eller video-DOT anbefales.

Tuberkulosemedisinene bør helst inntas utenom måltid (en halv time før eller to timer etter mat). Ved uttalt kvalme kan tuberkulosemedisinene likevel gis til et lett måltid uten mye fett eller karbohydrater.

Behandlingstiden

6 måneder er lik for pulmonal- og ekstrapulmonal tuberkulose. Unntak:

• Ingen forlengelse nødvendig dersom prøven etter 2 mndr kun er mikroskopi positiv, men uten vekst. Hvis dyrking i luftveisprøver fortsatt er positiv etter 2 mnd. behandling vurderes kontinueringsfasen forlenget med opp til 3 mndr. slik at total behandlingslengde blir opp til 9 mnd.
• Ved alvorlig TB (svær lungekaverne, alvorlig skjelettinfeksjon, alvorlig miliær TB, perikard) kan kontinueringsfasen vurderes forlenget slik at total behandlingslengde blir opp til 9 mnd
• Ved cerebralt tuberkulom og/eller meningitt forlenges kontinueringsfasen slik at total behandlingslengde blir 12 mnd.

Steroider

Anbefales gitt samtidig med antituberkuløs medikasjon ved tuberkuløs meningitt og alvorlig perikarditt, evt også ved alvorlig miliær TB. Husk at samtidig behandling med rifampicin resulterer i redusert steroideffekt (ca. 50 %).

Viktige interaksjoner mellom rifampicin og andre legemidler

Sjekk alltid interaksjonerpå interaksjoner.no

• P-piller: kvinnen må bruke et annet prevensjonsmiddel
• Pasienter på kronisk steroidbehandling: steroiddosen må økes/dobles (fare for binyrebarksvikt)
• Pasienter på Marevan og DOAK: dosene må økes (ofte enklere å gi lavmolekyært heparin)
• Pasienter på opioider: opioiddosene må økes

Gravide og ammende kvinner

Alle 4 førstelinjemedikamenter kan brukes. Behandling av aktiv TB er anbefalt i alle stadier av graviditeten.

HIV smittede

Se eget avsnitt

Leversvikt

Vær forsiktig med pyrazinamid. Ved cirrhose og mistanke om akkumulering av rifampicin, kan man ta bunnkonsentrasjon: sendes til Klinisk farmakologi, Universitetssykehuset i Nord-Norge, Tromsø, via klinisk kjemisk avdeling ved OUS. De trenger 0,5 mL serum uten gel, avpipettert, lysbeskyttet med aluminiumfolie og sendt frosset. Prøve må tas like før neste dose. Metoden er LC-MS/MS (kromatografi med massespektrometri). Måleområde 0,25 - 32 µmol/liter. Se lenke

Nyresvikt

Unngå etambutol; gi ev. i redusert dose og da basert på konsentrasjonsbestemmelse tatt rett før (bunnkonsentrasjon) og 2-4 timer etter inntak. Prøvene tas på Na-heparinrør, sendes via klinisk kjemisk avdeling, OUS, til Klinisk farmakologi, Karolinska universitetslaboratoriet, SE-141 86 Stockholm, Sverige. Toppkonsentrasjon skal være >10 µmol/L, bunnkonsentrasjon < 4 µmol/L for å unngå toksisk akkumulering. Se - Karolinska Universitetssjukhuset

Ved terminal nyresvikt og etablert hemodialyse doseres førstelinjesmedikamenter slik: pyrazinamid 25 mg/kg x 3/uke etter dialyse, og isoniazid og rifampicin gis i standarddoser daglig. Unngå helst etambutol; ev. kan man gi 15 mg/kg x 3/uke etter dialyse, men under forutsetning av at man måler bunnkonsentrasjon (se over). Enklest er å ‘erstatte’ etambutol med moksifloksacin 400 mg x 1. Viktig å gi pyridoxin.

Malabsorpsjon

Ved mistanke om for lave terapeutiske konsentrasjoner, kan man måle toppkonsentrasjon av rifampicin og etambutol 2 timer etter inntak (se prosedyrer ovenfor). Toppkonsentrasjon for rifampicin bør være 10-30 µmol/liter. Se lenke

TB-behandling startes umiddelbart etter at diagnosen aktiv tuberkulose er stilt og har førsteprioritet. Når hiv diagnostiseres samtidig startes også antiretroviral behandling (ART), men grunnet høyt antall medikamenter og behov for å skille bivirkninger kan det være klokt å starte ART noe tid etter oppstart av TB-behandling. Oppstart av ART anbefales innen 2 uker etter oppstart av TB-behandling. Hos pasienter med HIV og TB-meningitt kan man vurdere å avvente oppstart med ART i 4 uker grunnet høy risiko for alvorlige bivirkninger ved samtidig oppstart hos denne gruppen. Personer med kjent hiv som allerede står på ART fortsetter uten opphold, evt med modifikasjoner dersom interaksjoner, se under.

Ved lave CD4 tall < 100 vurderes profylakse mot IRIS med Prednisolon (se nedenfor).

Interaksjoner

Grunnet interaksjoner gjennom påvirkning av cytokrom P450 kan proteasehemmere, de fleste NNRTIs (nevirapin, etravirin, rilpivirin og doravirin), og noen integrasehemmer (elvitegravir/cobicistat og biktegravir) ikke gis sammen med rifampicin eller rifapentin (disse anses likeverdige med tanke på interaksjoner). Efavirenz og integrasehemmerne raltegravir og dolutegravir kan kombineres med rifampicin, men dosejustering kan være nødvendig (se nedenfor). Tenofoviralafenamid, i motsetning til tenofovir disoproxil fumarate har potensiale for interaksjon med rifampicin/rifapentin i form av økt nedbrytning, og bør helst unngås. Øvrige antivirale midler og førstelinje TB-midler har ingen relevante interaksjoner.

Rifamycinet rifabutin (Ansatipin®) har mindre effekt på cytokrom P450 enn rifampicin, og bør velges dersom man gir proteasehemmer.

Medikamentvalg

Som førstevalg anbefales et standard TB regime (se tidligere avsnitt) kombinert med ART-regime basert på dolutegravir (se dosering under) + enten abacavir/lamivudin eller tenofovir DF/emtricitabin.

A. Anbefalte kombinasjoner som kan kombineres med rifampicin

• Dolutegravir 50 mg x 2 (=dobbel dose) + lamivudin/abakavir (standarddose) eller emtricitabin/tenofovir DF (standarddose). F eks Triumeq® + Tivicay® 50 mg x 1, eller Tivicay® 50 mg x 2 + emtricitabin/tenofovir DF x 1.
• Alternativ dersom ikke dolutegravir kan gis: Raltegravir 400 - 800 mg x 2^*

B. Alternativer dersom ikke integrasehemmer kan gis

• Efavirenz i standarddose. Vurdere 800 mg til pasienter >70 kg
• Atazanavir/ritonavir i standarddose. Må kombineres med rifabutin 150 mg x 1 (ikke rifampicin)
• Darunavir/ritonavir i standarddose. Må kombineres med rifabutin 150 mg x 1 (ikke rifampicin).  

^*Dosering av raltegravir: Studier viser at standarddosen 400 mg x 2 kan anvendes, men med en lett økt risiko for behandlingssvikt. Dosen 800 mg x 2 gir en noe økt risiko for levertoksisitet.

Øvrige behandlingsprinsipper

Behandlingsprinsipper og behandlingstid er som hos hiv negative, dvs 6 mndrs total behandlingstid for de vanligste manifestasjonene som glandel- og lunge-TB ved fullt følsom TB-stamme og adekvat behandlingsrespons.

Hos pasienter med vedvarende svært lavt CD4-nivå vil ofte TB-sykdommen være alvorlig og kan kreve lenger behandlingstid (9-12 mndr).

Immunrekonstitusjonssyndrom (IRIS)

Kalles også” paradoksal reaksjon”, og kan opptre hos alle personer på tuberkulosebehandling, men forekommer hyppigere hos personer med samtidig hiv-infeksjon, særlig ved lave CD4 tall ved oppstart av antiviral behandling. Ved CD4-tall < 100 kan man vurdere å gi forebyggende behandling med prednisolon de første 4 ukene av den antivirale behandlingen (prednisolon 40 mg x 1 i 2 uker, deretter 20 mg x 1 i 2 uker).

Symptomer

Feber, økende lymfadenopati, forverring av lungeinfiltrater eller pleuravæske. Allmenntilstanden er som regel god.

Håndtering

Kontinuer både TB-behandlingen og den antivirale behandlingen, i lettere tilfeller er det ofte nok å informere pasienten om at dette er en helt normal reaksjon. Det er viktig å ikke mistolke IRIS som behandlingssvikt. NSAID-preparater gir oftest temperaturfall og symptomatisk bedring, i langvarige og alvorlige tilfeller av IRIS har steroider i 1-4 uker ( se dosering over) som regel meget god effekt.

Meldingsplikt

Kombinasjonen hiv + aktiv tuberkulose er meldingspliktig som AIDS. Skriftlig nominativ melding (gruppe A-sykdom) til FHI via klinikermelding.fhi.no

Resistens

Standardbehandlingen er basert på fullt følsomme mikrober. Behandlingen vil gi god respons i intensivfasen, også mot den hyppigst forekommende resistensen (isoniazid). Etter to måneders behandling vil man ha resistensbestemmelse. Husk at denne avspeiler forholdene 2 måneder tilbake i tid, og man må vurdere sannsynligheten for ytterligere utviklet resistens underveis i intensivfasen når man velger regime for videre behandling. Det kan være aktuelt å forlenge både intensivfasen og den totale behandlingstid. Ved påvist rifampcinresistens er det også høy sannsynlighet for samtidig isoniazidresistens. Da er anbefalingen at videre behandling gis empirisk som ved MDR inntil fenotypisk resistenssvar foreligger (Multiresistent tuberkulose). Fenotypisk resistensundersøkelse ved Mikrobiologisk avdeling er basert på vekst i flytende medier (BACTEC MGIT 960) - merk at metoden kan gi falsk pyrazinamid-R og (sjeldnere) falsk etambutol-R.

Alvorlige legemiddelbivirkninger

Alle førstelinjesmedikamenter kan gi alvorlige bivirkninger.

• Hepatitt kan skyldes pyrazinamid > isoniazid > rifampicin > etambutol. Alle medikamenter bør nulles ut ved ASAT eller ALAT > 5 x øvre normalverdi; eller bilrubin ≥ 50 µmol/L uten symptomer på hepatitt; eller > x3 øvre normalverdi med symptomer på hepatitt. Etter at verdiene er falt til < x 2 øvre normalverdi kan man reintrodusere et medikament ad gangen: Dag 1-3: rifampicin alene; dag 4-6: rifampicin + isoniazid; fra dag 7: rifampicin + isoniazid + etambutol. Hvis denne trippelbehandlingen tolereres, kan man konkludere med sannsynlig pyrazinamidrelatert hepatitt, og pyrazinamid bør ikke gis. Bemerk at dette medfører at totalbehandlingslengden må forlenges opp mot 9 mnd. (se tabellen nedenfor). Rifampicin-relatert levertoksisitet kommer ofte sent og har et kolestatisk mønster med høy bilirubin/ALP/GT. Hos pasienter hvor man anser opphold i behandlingen som kritisk, kan man i ”nullingsfasen” vurdere alternativ behandling med amikacin, etambutol og moksifloksacin/levofloksacin.
  
  

• Hudreaksjon skyldes som regel etambutol > pyrazinamid > rifampicin > isoniazid. Ved alvorlig reaksjon, særlig ved samtidig slimhinnereaksjon, nulles alle medikamenter. Gi ev. steroider. Reintroduser ett medikament av gangen, begynn med rifampicin og isoniazid slik som skissert over for hepatitt. Hos pasienter hvor man anser opphold i behandlingen som kritisk, kan man i ”nullingsfasen” gi alternativ behandling med amikacin, etambutol og moksifloksacin.
  
  

• Trombocytopeni skyldes som regel rifampicin, og kan være uttalt. Rifampicin må som regel seponeres, og pasienten bør settes på et langvarig regime (se tabell nedenfor).
  
  

• Hemolytisk anemi og leukopeni skyldes som regel isoniazid.
  
  

• Akutt nyresvikt skyldes som regel rifampicin (glomerulonefritt, interstitiell nefritt). Rifampicin må som regel seponeres, og pasienten bør settes på et langvarig regime (se tabell nedenfor).
  
  

• Optikusnevritt er en sjelden bivirkning til etambutol ved dosering 15 mg/kg, men forekommer ved langvarig bruk (> 8 uker), særlig hos eldre og pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Alle pasienter som behandles > 8 uker må henvises til øyelege for ‘baseline’-undersøkelse, og må informeres muntlig og skriftlig om å kontakte oss umiddelbart ved evt synsforstyrrelser (kan utvikles raskt). Vi må spørre spesifikt om subjektive endringer av synet ved hver TB-kontroll, og hvis praktisk mulig kontrollere fargesynet ved hjelp av Ishihara-tavler. Det bør være lav terskel for henvisning til øyelege, men rutinemessig kontroller hos øyelege (for eksempel hver 3. måned) er sannsynlig lite kostnadseffektivt. Risikoen for optikusnevritt øker ved bruk av etambutol i høydose (25 mg/kg), men slik dosering anbefales kun ved MDR/XDR-TB Multiresistent tuberkulose

Alternative medikamentvalg ved mono- eller polyresistens (men ikke MDR-TB) eller intoleranse

Hvis det foreligger resistens mot ett eller flere førstelinjesmedikament (men ikke MDR-TB) eller pasienten ikke tåler et eller flere førstelinjesmedikamenter må behandlingen forandres i henhold til tabellen nedenfor (se også Multiresistent tuberkulose ).

Så snart diagnosen tuberkulose er stilt, gis det melding til sykehusets tuberkulosekoordinator. Denne vil så innkalle til et behandlingsplanmøte med pasienten, behandlende spesialist, kommunehelsetjenesten og ev. tolk og familiemedlem. I dette møtet utformes en behandlingsplan, hvor det bl.a. fremgår at behandlende sykehuslege har ansvar for ev. endringer i TB-medikasjon. Formelt/juridisk overordnet ansvar for pasienten etter utskrivning har likevel smittevernansvarlig lege/kommuneoverlege i pasientens kommune/bydel, og vedkommende skal orienteres både via kopi av MSIS-melding og epikrise.

1. Lege. Alle skal ha en behandlende lege tilknyttet ansvarlig sykehusavdeling.
2. Tilbud om direkte observert behandling. Kommune/bydel har ansvaret for gjennomføring av denne, og den praktiske gjennomføringen avtales i behandlingsplanmøtet med tuberkulose koordinator.
3. Medisinsk oppfølging. Behandlingen skal vare minst 4 mnd. etter siste negative dyrkning. Man skal derfor ta indusert sputum til dyrkning etter 2 mnd. behandling. Dette gjentas med 2 mnd. intervall til avslutningen av behandlingen. Om sputum fortsatt er mikroskopi positivt, men dyrkningsnegativ etter 2 mnd. behandling tillegges det ikke vekt så sant den kliniske effekten er tilfredsstillende, og standard behandlingstid på 6 mnd. gjennomføres. Kontroll etter behandling er vanligvis ikke nødvendig dersom pasienten har fullført behandlingen og har respondert tilfredsstillende på behandlingen vurdert ved symptomer, tegn og laboratorieundersøkelser.
4. Øvrig somatisk + Psykososial oppfølging. Nødvendig behandling av andre somatiske tilstander, følge opp ernæringsstatus, rus, psykososiale tiltak som f.eks. likepersonkontakt.

En ubehandlet pasient med mistenkt eller bekreftet lungetuberkulose (på basis av påvist M. tuberculosis-komplekset ved PCR eller dyrkning) defineres som «smittsom» dersom det påvises syrefaste staver ved direkte mikroskopi av luftveismateriale (direkte mikroskopi positiv) i én av minst to sputumprøver (spontant eller indusert), eller i én prøve fra BAL. Innlagte smittsomme pasienter bør luftsmitteisoleres. Alle mikroskopi positive anbefales isolert i 2 uker, lenger ved mistenkt resistent tuberkulose og ved uttalt hoste og kavernøs lungeinfeksjon med svær bakterieutskillelse vurdert ved direkte-mikroskopi. Kriterier for opphevet isolasjon vil være: Fallende antall syrefaste staver i direkte-mikroskopi og viktigst: klinisk respons. Mange vil fortsatt ha syrefaste staver i sputum etter 2 ukers vellykket behandling uten at det tilsier forlenget isolasjon. 

I noen tilfeller kan hjemmeisolasjon være aktuelt. 

Se Tuberkuloseveileder 7. Smitteverntiltak - FHI

Ved dyrkningspositiv og PCR-positiv følsom lungetuberkulose hvor gjentatte sputumprøver er direkte-mikroskopi negative, trenger ikke pasienten isoleres.

Pasienter med lukkede lesjoner (ekstrapulmonalt) trenger ingen isolering. Ved sekresjon, for eksempel fra glandler eller abscesser, skal det gjennomføres kontaktsmitteregime.

Refusjon av legemidler ved tuberkulosebehandling

Legemidler til bruk ved behandling av tuberkulose forskrives på H-resept (nytt fra 1/1-25). Pasienten betaler ingen egenandel.

Refusjon av legemidler mot bivirkninger ved tuberkulosebehandling

Legemidler mot kvalme, smerte og kløe, samt kortikosteroider til bruk ved tuberkuløs meningitt, forskrives på blå resept §2-81-"Bivirkninger ved tuberkulosebehandling”. Refusjon gis selv om legemiddelet skal brukes mindre enn 3 måneder. Pasienten betaler ingen egenandel.

Liste med legemidler som er forhåndsgodkjent for refusjon finner du hos Direktoratet for medisinske produkter: Legemiddelsøk - Legemiddelverket (legemiddelsok.no).

Refusjon for legemidler som ikke er tatt opp på forhåndsgodkjent liste

Spesialist kan søke om individuell refusjon på blå resept §3 for legemidler som ikke er tatt opp på refusjonslisten. Dette vil blant annet gjelde vanedannende legemidler mot smerter ved tuberkulosebehandling eller tilskudd ved alvorlig vitamin D-mangel. Refusjon gis selv om legemiddelet skal brukes mindre enn 3 måneder. Individuell søknad må sendes via tjenesteportalen for helseaktører: Helseaktørportalen

Refusjon for medisinsk forbruksmateriell

Dosett, måleutstyr ved miksturer og utstyr til sårstell forskrives på blåresept §5.12-"Forbruksmateriell ved tuberkulosebehandling". Refusjon gis selv om forbruksmateriellet skal brukes mindre enn 3 måneder. Pasienten betaler ingen egenandel.

Produkt- og prisliste med forbruksmateriell som er forhåndsgodkjent for refusjon finner du hos Helfo: Produkt- og prislister - Helfo - for helseaktører

Refusjon for næringsmidler

Diagnostikk av latent tuberkulose

TB-IGRA-test er viktigste test for å avdekke latent tuberkulose. Alle med verdi over 1 IU/ml bør vurderes med tanke på forebyggende behandling.

Ved svakt positivt resultat under 1 IU/ml bør man i større grad vektlegge pretestsannsynlighet for tuberkulose, samt pasientens immunstatus:

• I grupper med svært lav sannsynlighet for tuberkulose, som hos norskfødte som ikke har kjent eksponering eller eksponering langt tilbake i tid, vil en svakt positiv test (INF-γ verdi < 1 IU/ml) ha svært lav positiv prediktiv verdi. Pasienter i denne gruppen bør re-testes. Ved ny lav positiv verdi, kan man vurdere å ikke igangsette forebyggende behandling.
• I grupper med høy pretest sannsynlighet, slik som nylig smitteeksponerte og nyankomne fra land med særlig høy forekomst, bør forebyggende behandling vurderes hos alle med positiv IGRA, også for de med lave positive verdier under 1 IU/ml.

Ved inkonklusiv test kan TB-IGRA gjentas. Ved fortsatt usikkerhet er T-Spot.TB test indisert. T-Spot analyseres ved FHI. Se kapittel Generell diagnostikk, avsnitt blodprøver

Før oppstart av forebyggende behandling

• Aktiv tuberkulose må utelukkes: anamnese, klinisk undersøkelse, rtg. thorax, saltvannindusert sputum til mykobakteriell dyrking. OBS: Aktiv tuberkulose i tidlig fase kan være asymptomatisk.
• Ved unormal rtg. thorax bør man ta inntil 3 x saltvannsindusert sputum, og vente til 6 uker på dyrking før oppstart av forebyggende behandling.
• Transaminaser (ALAT/ ASAT) bør være normale før oppstart av behandling. Aktiv hepatitt er relativ kontraindikasjon for forebyggende behandling.

Viktigste indikasjoner for forebyggende behandling (se også tabell under)

• Nyankomne (siste 2 år) fra land med særlig høy forekomst av TB
• Personer som er yngre enn 15 år
• Har forandringer på lungerøntgen
• Er nysmittet
• Har immunsvekkende sykdom
• Mottar eller planlegges for immunsvekkende behandling.

^aMed nysmittet mener vi en person som er vi antar er eksponert i løpet av de siste to år. I praksis vil alle barn og alle som inngår i smitteoppsporinger regnes som nysmittet

^bUpubliserte data fra Folkehelseinstituttet fra tidligere skjermbildeundersøkelser tyder på en 16 ganger økt risiko ved fibrotiske lesjoner og 6-8 ganger økt risiko for tuberkulose-sykdom hos personer med kalkflekker og pleuraforandringer sammenlignet med personer med positiv tuberkulintest og normalt lungerøntgen

^cSe vedlegg til Smittevern 7 Behandling med biologiske DMARDs og risiko for tuberkulose

^dEkvivalent til 15 mg prednisolon/døgn i >1 mnd (CDC, 2000; Vernon, 2013).

^eOfte vanskelig å gjennomføre behandling i praksis.

Regimer

Første valg

1. Dersom rifapentin er tilgjengelig: Rifapentin (tabletter á 150 mg; Priftin®) 900 mg + isoniazid 900 mg + pyridoxin 40 mg 1 gang ukentlig i 12 uker.
2. Isoniazid og rifampicin (Rifinah eller Rimactazid) + pyridoxin i daglige standard doser i 3 mnd.

Et ev. immunsuppressivt regime kan startes før behandlingen er fullført (OBS interaksjoner med rifampicin), men helst ikke før det har gått en måned

Alternativer

• Isoniazid monoterapi (daglig standard dose) + pyridoxin i 6-9 mnd. Bør kun brukes dersom risiko for isoniazid resistens anses som lav, men må av og til gis når det haster med oppstart av immunterapi og et rifamycin ikke kan gis grunnet interaksjoner. I slike tilfeller vurderes isoniazid gitt også utover 9 mnd. dersom den immunosuppressive behandlingen må gis over tid.
• Kortregimet med Rifapentin (tabletter á 150 mg; Priftin®) 600 mg + isoniazid 300 mg daglig i 1 mnd kan være et alternativ i spesielle tilfeller der det særlig haster med å komme i gang med behandlingen, som ved snarlig oppstart TNF-alfahemmer eller transplantasjon

Graviditet

Forebyggende behandling av latent tuberkulose bør vanligvis utsettes til 2-3 måneder etter fødsel på grunn av noe økning i bivirkningsprofil av isoniazid under graviditet

HIV

Forebyggende behandling til HIV smittede ved:

• Positiv TB-IGRA (Quantiferon) test. OBS! Lite sensitiv ved lave CD4 tall (kan være falsk negativ).
• Nærkontakter med CD4 < 200 x 10⁶/l til personer med smitteførende tuberkulose, uansett resultat av TB-IGRA eller røntgenundersøkelse av lungene.

Standard Latent TB behandlingregime anbefales (se avsnitt over) kombinert med ART som anbefalt ved TB behandling ved HIV (se eget avsnitt)

• Ved samtidig bruk av ritonavir-boostet proteasehemmer: Rifabutin 150 mg x 1 daglig kombinert med isoniazid 300 mg x 1 daglig i 3 måneder. Gi også pyridoksin.

Ved behandlingsstart må behandlende lege fylle ut “MSIS-melding tuberkulose” med kopi til Tuberkulosekoordinator og kommuneoverlege/bydelsoverlege . Elektronisk skjema finnes ofte i elktronisk pasientjournal. Ved DOT-behandling må TB-koordinator, ev. helseavdeling ved asylmottak, hjemmesykepleier, fastlege og kommuneoverlege/bydelsoverlege informeres fortløpende og motta kopier av epikrise, polikliniske journalnotater etc. særlig i forbindelse med medikamentskifte.

Etter avsluttet behandling av aktiv TB skal behandlende lege fylle ut skjema “MSIS-melding tuberkulose behandlingsresultat”. Skjema fins ofte i elktronisk pasientjournal.

Tuberkulose er definert som en allmennfarlig smittsom sykdom. Pasienter med mistenkt eller bekreftet sykdom har rett til gratis undersøkelse (inklusive konsultasjon, prøvetaking, radiologi etc.) og behandling (legemidler, ev. vaksinasjon). Ved bekreftet sykdom skal det utføres smitteoppsporing mtp. smittekilde og ev. sekundærtilfeller. Ansvaret for dette er tillagt primærhelsetjenesten.