Ped ALL

IntReALL BCP 2020.
International Study for Treatment of Childhood Relapsed Precursor B-Cell ALL 2020
A Randomized Phase III Study Conducted by the Resistant Disease Committee of the International BFM Study Group

EudraCT No: 2023-509392-17-00

Protocol version: 1.1, Date November 01, 2024

Hovedutpørver: Jochen Büchner (jocbuc@ous-hf.no)

Deltagende sentra: OUS

Indikasjon

Akutt lymfoblastisk leukemi, residiv (pre B) klassifisert som høy risiko iht IntReALL BCP 2020-protokollen.

Kuren gis kun til pasienter som ikke oppfyller kriteriene for HR blinatumomab.

Kurmatrise

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppl.væske	Adm.tid	Beh.dager
*Deksametason )**	10 mg/m²/dag (maks daglig dose 40 mg	po		Delt på 2 (-3) daglige doser	Dag 1-6
Δ Intratekal trippel (mtx/cytarabin/ prednisolon)	Se tabell nedenfor	intratekal injeksjon	Blandes i samme sprøyte	Settes intratekalt av lege	Dag 1
Δ Cytarabin	2000 mg/m², 4 doser	iv infusjon	100 ml NaCl 9 mg/ml	3 timer	Fra om kvelden dag 1, 4 doser med 12 timers mellomrom
Δ Etoposid	100 mg/m², 5 doser	iv infusjon	NaCl 9 mg/ml til konsentrasjon 0,35 mg/ml	4 timer	Fra ettermiddag dag 3, 5 doser med 12 timers mellomrom
Δ PEG-asparaginase	1000 IE/m²	im injeksjon/ iv infusjon	Til iv infusjon blandes PEG-asp i 100 ml NaCl 9 mg/ml	2 timer ved iv infusjon	Dag 6

Doseringstabell for intratekal trippelinjeksjon:

Alder (år)	< 1	1,0-1,9	2,0-2,9	≥ 3,0
Mtx (mg)	6	8	10	12
Cytarabin (mg)	16	20	26	30
Prednisolonsuccinat (mg)	4	6	8	10

*) Forordnes i pasientkurve

Blodprøver / kurkriterier

Nøytrofile granulocytter ≥ 0,5, trombocytter ≥ 50 og tilfredsstillende klinisk tilstand
Benmargskontroll på dag 1 uke 8 er obligatorisk, se protokoll seksjon 11.9.5.

Ved ikke representativ marg kan kuren utsettes, og undersøkelsen må gjentas.

Antiemetika

Moderat til sterk emetogenisitet, individuell kvalmebehandling.
Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

Premedikasjon

Før PEG-asparaginase:

I induksjonsfasen: Ingen rutinemessig
Fra og med HC1:
- Hydrokortison (Solu-Cortef®) 2 mg/kg (maks 100 mg) iv 30 min før infusjonen
- H1-antagonist: Deksklorfeniramin 0,05 mg/kg (maks 2 mg) iv 30 min før infusjonen eller alternativt preparat

Støttemedikasjon

Prednisolon øyedråper 1-2 dråper i hvert øye x 2-3 dag 1-6
Pyridoksin (vitamin B6) 100 mg/m² iv er anbefalt før hver dose cytarabin som profylakse mot CNS-toksisitet, men det har ikke vært vanlig å gi det på Rikshospitalet
Husk ulcusprofylakse (fortrinnsvis ranitidin, evt. protonpumpehemmer) og obstipasjonsprofylakse med laktulose/Movicol .
Pneumocystisprofylakse som før. Ved uttalt benmargshemning kan det vurderes behandlingspause for Bactrim, eller eventuelt overgang til Dapson eller pentamidin, se protokoll seksjon 11.17.1.
For eventuell sopprofylakse: Se protokoll seksjon 11.17.2.

Spesielle forholdsregler

Ingen spesiell hydrering i henhold til protokoll, men god hydrering anbefales
Ved intratekal injeksjon: trombocytter ≥ 50 x 10⁹/L, gi evt. trombocyttransfusjon.

Etter den intratekale injeksjonen må pasienten ligge med hodet lavt i minst 30 minutter for å bedre fordelingen av medikamentene.
Ta prøve til telling av hvite og røde, og eventuelt protein og cytospin ved hver spinalpunksjon.

PEG-Asparaginase
- PEG-Asparaginase kan gis intravenøst eller intramuskulært. Det er intravenøst som er lagt inn i kurdefinisjonen. Dersom man heller vil gi PEG-Asparaginase im, må denne bestilles for seg (Ped ALL 097b), og PEG-Asparaginase iv i kurdefinisjonen må utelates.
- Hvis tr.c. < 30 ved planlagt intramuskulær injeksjon av PEG-asparaginase: Gi trombocyttransfusjon først.
- Anafylaksiberedskap: Adrenalin 1 mg/ml (0,1 mg/10 kg, maks 0,5 mg) im og hydrokortison (SoluCortef®), oftest 50-100 mg iv, samt deksklorfeniramin, se eHåndbok - Anafylaksiberedskap hos barn (ous-hf.no)
- Pasienten må overvåkes første 15-30 min. av infusjonen, avhengig av om det har vært et asparaginasefritt intervall (på OUS betyr dette fastvakt)
- Pasienten må observeres i avdelingen i minst 1 time etter infusjon, 2 timer etter intramuskulær injeksjon
- Ved allergisk reaksjon på PEG-asparaginase må PEG-asparaginase erstattes med Erwinase, se protokoll
- Asparaginase er assosiert med pankreatitt, og etter alvorlig pankreatitt hender det at all videre behandling med asparaginase må seponeres.

Etoposid:
- Anafylaksiberedskap: Adrenalin 1 mg/ml (0,1 mg/10 kg, maks 0,5 mg) im og hydrokortison (SoluCortef®), oftest 50-100 mg iv, samt deksklorfeniramin, se eHåndbok - Anafylaksiberedskap hos barn (ous-hf.no)
- OBS! In-line filter skal ikke brukes ved intravenøs administrasjon av etoposid da det er observert økt risiko for infusjonsrelaterte overfølsomhetsreaksjoner ved bruk av filter.

Ekstravasasjon

Etoposid er vevsirriterende, men ikke vevstoksisk.
Cytarabin og PEG-asparaginase er ikke vevsirriterende eller vevstoksiske.
Cytostatika - tiltak ved ekstravasasjon

Aksidentell overdose av metotreksat intratekalt
Siden både mtx og cytarabin leveres i ulike konsentrasjoner, er det mulig å gi f. eks. 10-dobbel dose. I så fall kan en ampulle carboxypeptidase (glucarpidase/Voraxaze) settes intratekalt.

Utskillelse

Cytarabin: Vesentlig renalt. Kort halveringstid.
Etoposid: dels i urinen, dels fecalt
Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Bivirkninger

Benmargshemning og immunhemning. Infeksjoner, mukositt, magesmerter, obstipasjon, hårtap. Obs terapiutløst diabetes mellitus, spesielt knyttet til kombinasjonen steroider/asparaginase.

Cytarabin: Feber, konjunktival irritasjon og evt. irritasjon av andre slimhinner. Utslett, mukositt. Gastrointestinale bivirkninger. Nevrotoksisitet kan forekomme ved så høy dosering, både perifer nevropati og CNS-affeksjon, bla. fra cerebellum.

Etoposid: Anafylaktoide reaksjoner kan forekomme, anafylaksiberedskap nødvendig
PEG-asparaginase: Assosiert med pankreatitt, se ovenfor. Økt tromboserisiko.