Blodsykdommer CMS

A Phase 3, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Quizartinib
Administered in Combination with Induction and Consolidation Chemotherapy and
Administered as Maintenance Therapy in Adult Patients with Newly Diagnosed FLT3-ITD
Negative Acute Myeloid Leukemia (QuANTUM-Wild)

Versjon 3.0

Hovedutprøver: Andrea Lenartova

Deltagende sentra: OUS

EU CT Number: 2023-507936-20-00

Sponsor: Daiichi Sankyo, Inc.

Indikasjon

Nydiagnostisert AML negativ for FLT3-ITD.

Studien er en fase 3, global, multisenter, dobbelt-blind, randomisert, placebokontrollert studie som skal sammenligne effekten av quizartinib vs. placebo i kombinasjon med standard AML-kjemoterapi, i induksjons- og konsolideringsfasen og som vedlikeholdsbehandling.

Studien har 3 behandlingsarmer:

Arm A: quizartinib i kombinasjon med kjemoterapi i induksjons- og konsolideringsfasen og som monoterapi i vedlikeholdsfasen
Arm B: placebo i kombinasjon med kjemoterapi i induksjons- og konsolideringsfasen og som monoterapi i vedlikeholdsfasen
Arm C: quizartinib kombinert med kjemoterapi i induksjon og konsolidering, deretter placebo monoterapi i vedlikehold

Her omtales konsolideringskurene med cytarabin, hhv. 1500 mg/m² og 3000 mg/m², 6 doser, 2 doser daglig med 12 timers intervall dag 1, 3 og 5.

Kurmatrise

blod 525abc (pasienter ≥ 60 år)

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppl.væske	Adm.tid	Behandlingsdager
blod 525a Δ Cytarabin	1500 mg/m² x 2, maks 3750 mg/dose	iv infusjon	NaCl 9 mg/mL 500 mL	3 timer morgen og kveld	Dag 1, 3 og 5, 12 timers intervall, totalt 6 doser. Start om morgenen dag 1
blod 525b Δ Cytarabin	1500 mg/m² x 2, maks 3750 mg/dose	iv infusjon	NaCl 9 mg/mL 500 mL	3 timer morgen og kveld	Dag 1, 3 og 5, 12 timers intervall, totalt 6 doser. Start om kvelden dag 1, siste dose om morgenen dag 6
blod 525c Δ Cytarabin CADD-Solis intermitternede	1500 mg/m² x 2, maks 3750 mg/dose 2 doser blandes i én pose, maks 7500 mg/pose *)	iv infusjon	NaCl 9 mg/mL 1000 mg	3 timer morgen og kveld	Dag 1, 3 og 5 **)
Quizartinib/placebo	60 mg/30 mg x 1 daglig ***)	peroralt			Startes dag 6 i kuren, gis til og med dag 19 (i alt 14 dager)

*) Cytarabin administreres på CADD-Solis pumpe. Se "Spesielle forholdsregler CADD-Solis" for ordinering og administrering.

**) Behandlingsdager viser når posen byttes, men pasienten får behandling med 2 daglige doser dag 1, 3 og 5.

***) Protkolldose for quizartinib er 60 mg. I kombinasjon med posakonazol (sterk CYP3A4-hemmer) reduseres dosen til 30 mg quizartinib.

Kurintervall: 35-60 dager. Det kan gis inntil 4 konsolideringskurer.

blod 526abc (pasienter < 60 år)

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppl.væske	Adm.tid	Behandlingsdager
blod 526a Δ Cytarabin	3000 mg/m² x 2, maks 7500 mg	iv infusjon	NaCl 9 mg/mL 1000 mL	3 timer morgen og kveld	Dag 1, 3 og 5, 12 timers intervall, totalt 6 doser. Start om morgenen dag 1
blod 526b Δ Cytarabin	3000 mg/m² x 2, maks 7500 mg	iv infusjon	NaCl 9 mg/mL 1000 mL	3 timer morgen og kveld	Dag 1, 3 og 5, 12 timers intervall, totalt 6 doser. Start om hvelden dag 1, siste dose om morgenen dag 6
blod 526c Δ Cytarabin CADD-Solis intermitternede	3000 mg/m² x 2, maks 7500 mg 2 doser blandes i én pose, maks 15000 mg/pose *)	iv infusjon	NaCl 9 mg/mL 1000 mL	3 timer morgen og kveld	Dag 1, 3 og 5 **)
Quizartinib/placebo	60 mg/30 mg x 1 daglig ***)	peroralt			Startes dag 6 i kuren, gis til og med dag 19 (i alt 14 dager)

*) Cytarabin administreres på CADD-Solis pumpe. Se "Spesielle forholdsregler CADD-Solis" for ordinering og administrering.

**) Behandlingsdager viser når posen byttes, men pasienten får behandling med 2 daglige doser dag 1, 3 og 5.

***) Protkolldose for quizartinib er 60 mg. I kombinasjon med posakonazol (sterk CYP3A4-hemmer) reduseres dosen til 30 mg quizartinib

Kurintervall: 35-60 dager. Det kan gis inntil 4 konsolideringskurer.

Forundersøkelser

Benmargskontroll til remisjonsvurdering

Blodprøver/kurkriterier

Hematologi kontrolleres minst 2 ganger ukentlig til margregenerasjon.

Ingen kur kan startes før etter benmargsregenerasjon etter forrige kur. Protokollen angir ca. 35-60 dager etter dag 1 i foregående kur.

Antiemetika

Netupitant/palonosetron 300 mg/0,5 mg (Akynzeo®) 1 kapsel ved kurstart, kan gjentas dag 3
Eller:
- Aprepitant 125 mg po dag 1, deretter 80 mg daglig til 2 dager etter avsluttet cytarabin.
- Palonosetron 250 µg iv/500 µg po hhv. 30 min/1 time før kjemoterapi, deretter eventuelt hver 2. dag til avsluttet kjemoterapi
Olanzapin 5 mg po om kvelden. Dosen kan om nødvendig økes inntil 10 mg daglig, ev. delt på 2 daglige doser. Bør kontinueres 2-3 dager etter avsluttet kjemoterapi

Ved behov for forsterket antiemetisk behandling bør regimet økes allerede fra start hvis kjent fra før, eller så snart som mulig når kvalme har oppstått.

Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast - medikamentell behandling

Annen støttemedikasjon

Furosemid 20-40 mg ved vektøkning > 1,5 kg
Deksametason øyedråper 2 dr. i hvert øye x 4 fra 12 timer før til 24-48 timer etter avsluttet cytarabin
Posakonazol 300 mg x 2 po gis dag 7, deretter 300 mg x 1 til nøytrofile ≥ 0,5 x 109/L (profylakse mot soppinfeksjoner)
G-CSF/GM-CSF er tillatt, eventuelt pegylert

Hydrering

Pasienten skal drikke 500 mL timene før oppstart av hver dose cytarabin
Parallellhydrering 500 mL NaCl pr døgn. startes samtidig med cytarabin første dose
Totalt po væskeinntak per døgn: minst 2000 mL, gi ev. ekstra iv væske
Ordiner 1000 mL NaCl 9 mg/mL iv ved behov
Pasienten må selv føre væskeregnskap

Spesielle forholdsregler

Cytarabin: Infusjonen må avbrytes ved tegn til cerebellar toksisitet av cytarabin (svimmelhet, ustøhet, talevansker, nystagmus)
Ved kreatinin over 250 og/eller ALP > 3 x øvre referanseområde: økt risiko for cerebellær toksisitet. Diskuter alltid med kollega før administrasjon.

Spesielle forholdsregler CADD-Solis

Gjelder i tillegg til spesielle forholdsregler over
CADD-Solis kurene har samme dosering og administreringstid per dose som 525ab og 526ab. Forskjellen er at cytarabin administreres på CADD-Solis pumpe, og 2 doser blandes i én pose.
Cytarabin skal ordineres som enkeltdoser i MetaVision:
- Dosen som kommer opp i CMS (for dag 1, 3 og 5) må deles på 2 og ordineres som 3 timers infusjon hver 12. time (kl. 10 og 22). Det gis totalt 6 doser med start på dag 1, 3 og 5.
Se prosedyre for Cytostatika på CADD-Solis infusjonspumpe dok. id: 131890 for ordinering og administrering.
Kur skal kun startes på dagtid. Ved bestilling av kur etter kl. 13 dagen før må cyt. opptrekk ringes og informeres for at kur skal leveres tidlig dagen etter.

Dosejustering

Protokollen angir dosejustering for quizartinib/placebo. Se protokollseksjon 6.6.

Evaluering

Etter protokoll

Ekstravasasjon

Cytarabin er ikke vevsirriterende eller vevstoksisk

Utskillelse

Renal utskillelse. Halveringstid 1-3 timer.

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Bivirkninger

Feber, konjunktival irritasjon og evt. irritasjon av andre slimhinner. Utslett, mukositt. Gastrointestinale bivirkninger.
Nevrotoksisitet forekommer relativt hyppig ved høy dosering, både perifer nevropati og CNS-affeksjon, bla. fra cerebellum. Ved tegn på cerebellar toksisitet må infusjonen avbrytes umiddelbart.

Benmargshemning. Hårtap.

Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) ved medikamentell kreftbehandling