Primær hyperparatyreoidisme

Sikre rett diagnose og behandling av primær hyperparatyreodisme.

Primær hyperparatyreoidisme (PHPT) er en vanlig tilstand. Sykdommen har en prevalens på 2-5 % hos peri- og postmenopausale skandinaviske kvinner. Sjeldne differensial diagnoser er familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi (FHH) og paratyreoideacancer. Hos yngre og hos menn er primær hyperparatyreoidisme en relativt sjelden tilstand og kan gi mistanke om arvelige tilstander.

Paratyreoideaadenom er årsak hos de fleste (85 %), 15 % har hyperplasi og mindre enn 1 % har paratyreoideacancer.

De fleste pasienter med PHPT er i dag uten symptomer og oppdages tilfeldig ved rutinetesting. Tilstanden øker risiko for:

• Osteoporose: PHPT øker benomsetningen og bentap fra skjelettet (primært fra kortikalt bein), men ved milde former er effektene på skjelettet små.
• Nyrestein: PHPT øker urin-kalsium og dermed risiko for kalkutfellinger.

Diagnosen primær hyperparatyreodisme krever:

• S-total-kalsium/ S-fritt kalsium over øvre referansegrense.
• S-PTH ved øvre referansegrense eller høyere.
• I tvilstilfeller måles fritt kalsium (ev. s-kalsium) og s-PTH x 3.
• Husk å seponere Tiazid-diuretikum minst 1 uke før prøvetaking

Andre prøver og undersøkelser som bør avklares før endelig diagnose

• S-25-OH vitamin D for å påvise D-vitaminmangel som bør korrigeres ved PHPT (25-OH-vitamin D bør være > 75 nmol/L).
• S-kreatinin: PTH øker kompensatorisk allerede ved kronisk nyresykdom stadium 3a og ved langvarig og alvorlig nyresvikt kan det bli svært høye verdier.
• S-magnesium: Alvorlige PHPT med polyuri vil kunne gi magnesiummangel som bør korrigeres.
• S-Fosfat: PTH øker fosfatutskillelsen i urin og kan dermed gi lav s-fosfat.

Ved påvist primær hyperparatyreoidisme

• DXA-måling med tanke på osteoporose, inklusive radius 33% og Vertebral Fracture Assessment (VFA) som identifiserer kompresjonsbrudd.
• CT nyrer (UL-nyrer) med tanke på konkrementer/nefrokalsinose kan vurderes.

Ved operasjonsindikasjon

• Scintigrafi av paratyreoidea og ultralyd-hals er preoperative undersøkelser og gjøres kun som lokalisasjonsdiagnostikk. Ved usikre/ negative funn kan 4D CT eller F18-cholin PET/CT være aktuelt for å lokalisere adenom/hyperplasi.
• Kalsium-utskillelse i urin, se under om FHH (bør utelukkes preoperativt).

Differensialdiagnoser

• FHH er en autosomalt dominant tilstand (prevalens 1:78 000) som skyldes sykdomsgivende genvariant i kalsium-sensing-reseptor (CaSR). Dette hever settpunktet for PTH sekresjon, noe som resulterer i en livslang, ikke-progredierende lett forhøyet PTH med hyperkalsemi. Tilstanden krever ikke kirurgisk behandling. Mistenkes ved positiv familieanamnese/mangeårig hyperkalsemi hos familiemedlemmer.

Utredning FHH:

• Kalsiumekskresjon (CaE): Måles i dagens 2.fastende urin (spoturin): u-kalsium, u-kreatinin og samtidig s-kreatinin.
  
  • Tolkning: CaE < 14 μmol/L gir en spesifisitet på 95% og sensitivitet på 62% for FHH. Urin-kalsium og urin-kreatinin er målt i mmol/L, mens s-kreatinin er målt i µmol/L.
• Hvis mistanke om FHH ut i fra CaE, beregnes kalsium-kreatinin clearance ratio (CCCR) i 24 timers urinsamling med samtidig målt kreatinin og total-kalsium i serum**.
  
  • Tolkning: CCCR < 0,01 taler for FHH. 0,01 – 0,02 representerer en gråsone mellom FHH og PHPT.
    CCCR er ikke validert for FHH hos pasienter med redusert nyrefunksjon, vitamin D-insuffisiens eller gravide. Tiazid-diuretika kan redusere CCCR og bør seponeres minst 1 uke før prøvetaking. 25-OH-vitamin D bør helst være > 75 nmol/L.

• Gentest er anbefalt ved mistanke om FHH da en sykdomsgivende genvariant bekrefter diagnosen.

• Litium påvirker kalsiumsensoren som gir hypokalsiurisk hyperkalsemi og stimulerer til vekst av paratyreoideacellene som kan føre til hyperplasi. Disse pasientene krever som regel individuell tilnærming, hvor nyrefunksjon, indikasjon for Litium og varighet av primær hyperparatyreoidisme må vurderes.
• MEN1 og MEN2a har begge PHPT som viktig manifestasjon, oftest er det hyperplasi av alle 4 kjertler. Diagnosen baserer seg på familieanamnese og gentesting, se Multippel endokrin neoplasi type 1 (MEN1) og Multippel endokrin neoplasi type 2 (MEN2). Dersom det er stor mistanke om arvelig årsak til PHPT og gentester for multippel endokrin neoplasi er negativ, bør pasienten henvises til genetisk vurdering.

** Ved 24 timer urinsamling til CCCR bør urinen surgjøres for å hindre utfelling. Kreatinin måles ikke i surgjort urin og enten må en samle urin i to døgn eller titrere urinen tilbake til normal pH for kreatinin bestemmelse. Vi anbefaler derfor kalsiumekskresjonsratio (CaE) bestemmelse i dagens 2.fastende urin (spot urin) som primær undersøkelse selv om undersøkelsen har lavere sensitivitet og spesifisitet for FHH.

Kirurgi

Primærbehandling av PHPT er paratyreoidektomi enten som selektivt inngrep med fjernelse av en kjertel basert på scintigrafi/ultralyd funn eller halseksplorasjon ved mistanke om hyperplasi eller vanskelig lokaliserbart adenom.

Pasienter med følgende tilstander bør vurderes med tanke på operasjon:

• S-total-kalsium > 0,25 mmol/L over øvre normalgrense.
• Fritt kalsium > 0,12 mmol/L over øvre normalgrense.
• Påvist nyrestein eller nefrokalsinose
• Osteoporose (T-score < -2,5) og/eller lavenergi fraktur.
• Alder < 50 år uansett kalsiumnivå.
• Redusert nyrefunksjon med eGFR < 60 ml/min for å forebygge svingninger i kalsium-konsentrasjoner som følge av ytterligere redusert nyrefunksjon.

Oppfølging postoperativt

• Fritt kalsium måles og pasienten følges opp for ev. hypokalsemisymptomer. Lett hypokalsemi er vanlig og ofte midlertidig, med mindre alle fire paratyroideakjertler er skadet eller fjernet. Risiko for postoperativ hypokalsemi kan reduseres ved å sikre at pasienten er vitamin D suffisient og har normal S-Mg før kirurgi.

Fritt kalsium bør måles flere ganger daglig hos de med høy risiko for hungry bone syndrom (stort adenom, preoperativ høy PTH og fritt kalsium, alkalisk fosfatase to ganger øvre referansegrense, samt vitamin D mangel). Det er viktig at det sørges for tilstrekkelig kalsium (800-1000 mg, helst igjennom kosten) og vitamin D-inntak (25-OH-vitamin D bør være > 75 nmol/L) da behovet kan være ekstra stort på grunn av redistribusjon av kalsium tilbake til skjelett («hungry bone»). Hungry bone syndrom starter som regel fra 3. til 5.postoperative dag, og samtidig hypofosfatemi og hypomagnesemi med lav urin-kalsiumekskresjon forekommer. PTH er høy eller normal. For behandling – se hypokalsemi etter kirurgi.

• PTH over 1,0 pmol/L målt 1.postoperative dag predikerer normal paratyreoidea funksjon 6 mnd. postoperativt.
• Kurasjon av primær hyperparatyreodisme etter kirurgisk behandling er definert som normokalsemi minst 6 mnd. postoperativt.
• Residiv av primær hyperparatyreoidisme er definert som nytilkommet hyperkalsemi seks måneder etter vellykket operasjon med normokalsemi. Prevalensen er opptil 10%. Residiv kan forekomme etter mange år, så årlig kontroll av kalsium er anbefalt. Det er ikke anbefalt å måle PTH rutinemessig.
• DXA anbefales 1-2 år etter kirurgi ved osteoporose. Studier har vist at BMD bedres i opptil 5 år etter kirurgi.

Observasjon hos pasienter som ikke blir operert

Asymptomatiske pasienter ( > 50 år) med lett hyperkalsemi kan observeres med årlige kontroller av s-kalsium, og s-kreatinin. DXA-kontroll anbefales hvert 2-3 år.

• Pasienter bør anbefales adekvat væskeinntak for å unngå nyresten eller nedsatt nyrefunksjon.
• Pasienter bør ikke få kalsiumrestriksjoner og bør ha normalt inntak av kalsium (800-1000 mg daglig helst igjennom kosten). Dette vil som regel ikke forverre hyperkalsemien så lenge fritt kalsium < 1,7 mmol/L eller p-kalsium < 3,0 mmol/L.
• Vitamin D-mangel skal korrigeres, da det kan forverre de kliniske manifestasjoner av sykdommen. Tilstreb s-25-OH vitamin D > 75 nmol/L. Det vil vanligvis ikke forverre hyperkalsemien.
• Ev. osteoporose kan behandles med spesifikk osteoporosebehandling (primært bisfosfonater eller denusomab).
• Symptomatiske pasienter med betydelig forhøyet s-kalsium, som ikke tåler operasjon kan behandles med Calcimimetika (Mimpara), startende med 30 mg x 1, og ev. økende til 90 mg per døgn (H-resept). Kontroll av kalsium, fosfat og kreatinin anbefales 1-2 uker etter oppstart og ved doseendring.

Graviditet: Gravide med PHPT bør følges av multidisiplinært team med spesialkompetanse. Graviditet bør utsettes inntil kirurgisk behandling og normalisering av kalsium. Fritt kalsium og kreatinin bør måles ca. hver 4. uke under svangerskap. Pga økt komplikasjonsrisiko bør kirurgi vurderes ved s-kalsium > 0,25 mmol/L (eller fritt kalsium > 0,12 mmol/L) over øvre referansegrense, helst i 2. trimester. Etter fødsel og i løpet av ammeperioden måles fritt kalsium hver 4.-8. uke. Fritt kalsium bør måles hos barnet ca. hver 2. dag de første 1-2 ukene etter fødsel pga. risiko for hypokalsemi (supprimert PTH hos barnet). Ved hypokalsemi hos barnet er 400 E vitamin D daglig anbefalt og aktivt vitamin D (Rocaltrol eller Etalpha) bør vurderes.

Normokalsemisk hyperparatyreoidisme: Persisterende forhøyet PTH med samtidig normokalsemi når alle årsaker til sekundær hyperparatyreoidisme (lavt kalsiuminntak, 25-OH-vitamin D < 75 nmol/L, kronisk nyresykdom (eGFR < 60 ml/min), malabsorbsjonstilstander (IBD, cøliaki, bariatrisk kirurgi)) og legemidler (diuretika, lithium, protonpumpehemmere, bisfosfonater, denosumab, SGLT-2-hemmere og antiepileptika) er utelukket.

Tilstanden er omdiskutert, og det naturlige forløpet av denne tilstanden er ikke klarlagt. Det er kun unntaksvis at tilstanden utvikles til hyperkalsemi. Årlige kontroller anbefales.