Sikre rett diagnose og behandling av primær hyperparatyreodisme.

Primær hyperparatyreoidisme (PHPT) er en vanlig tilstand. Sykdommen har en prevalens på 2–5 % hos peri- og postmenopausale skandinaviske kvinner. Sjeldne differensial diagnoser er familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi (FHH) og paratyreoideacancer. Hos yngre og hos menn er primær hyperparatyreoidisme en relativt sjelden tilstand og kan gi mistanke om arvelige tilstander.

Paratyreoideaadenom er årsak hos de fleste (85 %), 15 % har hyperplasi og mindre enn 1 % har paratyreoideacancer.

De fleste pasienter med PHPT er i dag uten symptomer og oppdages tilfeldig ved rutinetesting. Tilstanden øker risiko for:

• Osteoporose: PHPT øker benomsetningen og bentap fra skjelettet (primært fra kortikalt bein), men ved milde former er effektene på skjelettet små.
• Nyrestein: PHPT øker urin-kalsium og dermed risiko for kalkutfellinger.

Diagnosen primær hyperparatyreodisme krever

• S-total-kalsium/S-fritt kalsium over øvre referansegrense i en fastende prøve.
• S-PTH ved øvre referansegrense eller høyere.
• I tvilstilfeller måles fritt kalsium (ev. s-kalsium) og s-PTH x 3.
• Husk å seponere Tiazid-diuretikum minst 1 uke før prøvetaking

Andre prøver og undersøkelser som bør avklares før endelig diagnose

• S-25-OH vitamin D for å påvise D-vitaminmangel som bør korrigeres ved PHPT (25-OH-vitamin D bør være > 75 nmol/L).
• S-kreatinin: PTH øker kompensatorisk allerede ved kronisk nyresykdom stadium 3a og ved langvarig og alvorlig nyresvikt kan det bli svært høye verdier.
• S-magnesium: Alvorlige PHPT med polyuri vil kunne gi magnesiummangel som bør korrigeres.
• S-Fosfat: PTH øker fosfatutskillelsen i urin og kan dermed gi lav s-fosfat.

Ved påvist primær hyperparatyreoidisme

• DXA-måling med tanke på osteoporose, inklusive radius 33% og Vertebral Fracture Assessment (VFA) som identifiserer kompresjonsbrudd.
• CT nyrer (UL-nyrer) med tanke på konkrementer/nefrokalsinose kan vurderes.

Ved operasjonsindikasjon

• Scintigrafi av paratyreoidea og ultralyd-hals er preoperative undersøkelser og gjøres kun som lokalisasjonsdiagnostikk. Ved usikre/negative funn kan 4D CT eller F18-cholin PET/CT være aktuelt for å lokalisere adenom/hyperplasi.
• Kalsium-utskillelse i urin, se under om FHH (bør utelukkes preoperativt).

Differensialdiagnoser

• FHH er en autosomalt dominant tilstand (prevalens 1:78 000) som skyldes sykdomsgivende genvariant i kalsium-sensing-reseptor (CaSR). Dette hever settpunktet for PTH sekresjon, noe som resulterer i en livslang, ikke-progredierende lett forhøyet PTH med hyperkalsemi. Tilstanden krever ikke kirurgisk behandling. Mistenkes ved positiv familieanamnese/mangeårig hyperkalsemi hos familiemedlemmer.

Utredning FHH

• Kalsiumekskresjon (CaE): Måles i fastende morgenurin (spoturin): u-kalsium, u-kreatinin og samtidig s-kreatinin.
  
  • Tolkning: CaE < 14 μmol/L gir en spesifisitet på 95% og sensitivitet på 62% for FHH. Urin-kalsium og urin-kreatinin er målt i mmol/L, mens s-kreatinin er målt i µmol/L.
• Hvis mistanke om FHH ut i fra CaE, beregnes kalsium-kreatinin clearance ratio (CCCR) i 24 timers urinsamling med samtidig målt kreatinin og total-kalsium i serum**.
  
  • Tolkning: CCCR < 0,01 taler for FHH. 0,01–0,02 representerer en gråsone mellom FHH og PHPT.
    CCCR er ikke validert for FHH hos pasienter med redusert nyrefunksjon, vitamin D-insuffisiens eller gravide. Tiazid-diuretika kan redusere CCCR og bør seponeres minst 1 uke før prøvetaking. 25-OH-vitamin D bør helst være > 75 nmol/L.

• Gentest er anbefalt ved mistanke om FHH da en sykdomsgivende genvariant bekrefter diagnosen.

• Litium påvirker kalsiumsensoren som gir hypokalsiurisk hyperkalsemi og stimulerer til vekst av paratyreoideacellene som kan føre til hyperplasi. Disse pasientene krever som regel individuell tilnærming, hvor nyrefunksjon, indikasjon for Litium og varighet av primær hyperparatyreoidisme må vurderes.
• MEN1 og MEN2a har begge PHPT som viktig manifestasjon, oftest er det hyperplasi av alle 4 kjertler. Diagnosen baserer seg på familieanamnese og gentesting, se Multippel endokrin neoplasi type 1 (MEN1) og Multippel endokrin neoplasi type 2 (MEN2). Dersom det er stor mistanke om arvelig årsak til PHPT og gentester for multippel endokrin neoplasi er negativ, bør pasienten henvises til genetisk vurdering.

** Ved 24 timer urinsamling til CCCR bør urinen surgjøres for å hindre utfelling. Kreatinin måles ikke i surgjort urin og enten må en samle urin i to døgn eller titrere urinen tilbake til normal pH for kreatinin bestemmelse. Vi anbefaler derfor kalsiumekskresjonsratio (CaE) bestemmelse i dagens 2. fastende urin (spoturin) som primær undersøkelse selv om undersøkelsen har lavere sensitivitet og spesifisitet for FHH.

De fleste har ingen eller lette symptomer uten organmanifestasjoner, og kan trygt observeres uten aktiv behandling.

Observasjon hos pasienter som ikke blir operert

Asymptomatiske pasienter ( > 50 år) med lett hyperkalsemi kan observeres med årlige kontroller av s-kalsium, og s-kreatinin. DXA-kontroll anbefales hvert 2–3. år.

• Adekvat væskeinntak bør anbefales for å unngå nyresten eller nedsatt nyrefunksjon.
• Kalsiuminntak 800–1000 mg daglig helst igjennom kosten, anbefales. Dette vil som regel ikke forverre hyperkalsemien så lenge fritt kalsium < 1,7 mmol/L eller total-kalsium < 3,0 mmol/L.
• Vitamin D-mangel skal korrigeres, og s-25-OH vitamin D bør være over 75 nmol/L. Det vil vanligvis ikke forverre hyperkalsemien.
• Ev. osteoporose kan behandles med spesifikk osteoporosebehandling (primært bisfosfonater eller denusomab).
• Symptomatiske pasienter med betydelig forhøyet s-kalsium, hvor operasjon ikke er aktuelt kan behandles med kalsimimetika (cinacalcet), startende med 30 mg x 1, og ev. økende til 90 mg per døgn (H-resept). Kontroll av kalsium, fosfat og kreatinin anbefales 1–2 uker etter oppstart og ved doseendring.

Kirurgi

Primærbehandling av symptomatisk PHPT er paratyreoidektomi enten som selektivt inngrep med fjernelse av én kjertel basert på billeddiagnostikk, eller som halseksplorasjon ved mistanke om flerkjertelsykdom eller vanskelig lokaliserbart adenom.

Pasienter med følgende tilstander bør vurderes med tanke på operasjon:

• S-total-kalsium > 0,25 mmol/L over øvre normalgrense.
• Fritt kalsium > 0,12 mmol/L over øvre normalgrense.
• Påvist nyrestein eller nefrokalsinose.
• Osteoporose (T-score ≤ 2,5) og/eller lavenergifraktur.
• Alder < 50 år uansett kalsiumnivå.
• Redusert nyrefunksjon med eGFR < 60 ml/min for å forebygge svingninger i kalsium-konsentrasjoner som følge av ytterligere redusert nyrefunksjon.

Risiko for postoperativ hypokalsemi er lav ved PHPT og kan reduseres ytterligere ved å sikre vitamin D > 75 nmol/L, magnesium i øvre referanseområdet og daglig kalsiuminntak (inkludert kosthold) 1000–1200 mg. Se Vitamin D-mangel.

Oppfølging postoperativt

Postoperativt monitoreres pasienten for hypokalsemisymptomer og fritt kalsium måles minst en gang daglig.

Hypokalsemi kan oppstå postoperativt som følge av:

• Forbigående suppresjon av øvrige paratyroideakjertler (mild/forbigående).
• Hungry Bone Syndrom (HBS) og/eller
• Permanent hypoparatyroidisme (ev. partiell) om flere paratyroideakjertler er fjernet/skadet.

Permanent hypoparatyreoidisme diagnostiseres ikke før det er gått 12 måneder etter operasjonen. PTH > 1,05 pmol/L målt 1. postoperative dag predikerer normal paratyreoideafunksjon på sikt.

Hungry bone syndrom kan oppstå som følge av fall i PTH som medfører redusert benresorpsjon/økt osteoblastaktivitet og massiv influks av kalsium og fosfat i benvev. Risiko er størst ved stort adenom, preoperativ høy PTH og fritt kalsium, alkalisk fosfatase to ganger øvre referansegrense, vitamin D mangel, tidligere bariatrisk kirurgi og tertiær hyperparatyroidisme. Debut er oftest 3. til 5. postoperative dag. Hos disse pasientene bør kalsium måles 2–4 ganger daglig.

Behandling av postoperativ hypokalsemi

Akutt symptomatisk hypokalsemi: Se Hypokalsemi.

Asymptomatiske pasienter med lettgradig hypokalsemi

• Peroralt kalsiumtilskudd 1000–2000 mg/døgn.
• Mg < 0,80 mmol/L: 300–900 mg/døgn po.
• Ev. aktivt vitamin D: Kalcitriol (Rocaltrol) 0,25–1,0 µg/døgn eller alfakalsidiol (Etalpha) 0,5–2,0 µg/døgn.

Kurasjon av primær hyperparatyreodisme etter kirurgisk behandling er definert som normokalsemi minst 6 mnd. postoperativt. Residiv av sykdommen er definert som nytilkommet hyperkalsemi over seks måneder etter vellykket operasjon og kan ses hos opptil 2,5-10 % av pasientene. Siden residiv kan forekomme etter mange år, er årlig kalsiumkontroll uten å måle PTH anbefalt. DXA anbefales 2 år etter kirurgi ved osteoporose. Studier har vist at bentetthet bedres i opptil 5 år etter kirurgi.

Graviditet

Gravide med PHPT bør følges av multidisiplinært team med spesialkompetanse. Graviditet bør utsettes inntil kirurgisk behandling og normalisering av kalsium. Fritt kalsium og kreatinin bør måles ca. hver 4. uke under svangerskap. Pga økt komplikasjonsrisiko bør kirurgi vurderes ved s-kalsium > 0,25 mmol/L (eller fritt kalsium > 0,12 mmol/L) over øvre referansegrense, helst i 2. trimester. Etter fødsel og i løpet av ammeperioden måles fritt kalsium hver 4–8. uke. Fritt kalsium bør måles hos barnet ca. hver 2. dag de første 1–2 ukene etter fødsel pga. risiko for hypokalsemi (supprimert PTH hos barnet). Ved hypokalsemi hos barnet er 400 E vitamin D daglig anbefalt og aktivt vitamin D (Rocaltrol eller Etalpha) bør vurderes.

Normokalsemisk hyperparatyreoidisme

Persisterende forhøyet PTH med samtidig normokalsemi når alle årsaker til sekundær hyperparatyreoidisme (lavt kalsiuminntak, 25-OH-vitamin D < 75 nmol/L, kronisk nyresykdom (eGFR < 60 ml/min), malabsorbsjonstilstander (IBD, cøliaki, bariatrisk kirurgi)) og legemidler (diuretika, lithium, protonpumpehemmere, bisfosfonater, denosumab, SGLT-2-hemmere og antiepileptika) er utelukket.

Tilstanden er omdiskutert, og det naturlige forløpet av denne tilstanden er ikke klarlagt. Det er kun unntaksvis at tilstanden utvikles til hyperkalsemi. Årlige kontroller anbefales.