Infertilitet og fertilitetsbehandling

Vi anbefaler

• Da infertilitet ofte har en bakenforliggende årsak anbefaler vi at utredning og behandling gjennomføres med hensyn på denne årsaken, og at relevant informasjon søkes i flere av veilederens kapitler.
• Da infertilitet oftest er et par-problem anbefaler vi at utredning og videre henvisning av partner ikke utelates.
• Da kvinnens alder og ovarialreserve har avgjørende betydning for prognosen ved infertilitet både med og uten behandling anbefaler vi at kvinner og par med dårlig prognose henvises tidlig til fertilitetsavdeling (offentlig/privat).
• På grunn av komplikasjonsrisiko anbefaler vi at ovulasjonsinduksjon ved bruk av injeksjonspreparater eller pulsatil GnRH behandling bare gjøres ved fertilitetsavdeling eller hos gynekolog som har utstrakt erfaring med behandlingsformen.

Vi foreslår

• Vi foreslår at alle pasienter med infertilitet gjennomfører minst den grunnleggende utredningen som beskrevet her hos allmennlege eller gynekolog før henvisning til fertilitetsavdeling (offentlig/privat).
• Vi foreslår at ovulasjonsinduksjon ved bruk av perorale midler som beskrevet her bare gjøres hos gynekolog som har mulighet til å følge opp behandlingen som beskrevet.

Begrepet «fertilitet» brukes ulikt innen klinisk medisin, epidemiologi og demografi, og blandes ofte sammen med «fruktbarhet» eller også «fekunditet» på norsk1. I dette kapitlet bruker vi WHO sin kliniske definisjon av infertilitet: «En sykdom i reproduksjonssystemet definert som uteblivelse av en klinisk graviditet etter 12 måneder eller mer med regelmessig ubeskyttet samleie»2 (vår oversettelse).

Forekomst

Omkring 10 % av alle par1.

Årsaker

Infertilitet er definert som et par-problem. Samtidig har ICD-10 klassifisert infertilitet etter om det er kvinnen, mannen, eller begge i paret som har den underliggende patologien. Mange av årsakene til infertilitet er nærmere beskrevet i andre av veilederens kapitler, se linker under «ICD-10 koder» over.

Generelt

• Vi foreslår at alle pasienter med infertilitet gjennomfører minst den grunnleggende utredningen som beskrevet her hos allmennlege eller gynekolog før henvisning til fertilitetsavdeling (offentlig/privat).
• Den som utreder infertilitet bør finne bakenforliggende årsaker hvis mulig.
• På grunn av aldersavhengig prognose bør infertilitetsutredning ikke trekke ut i tid, og ofte kan behandling startes før man har sikker årsak.

Kvinne

Grunnleggende utredning

• Sosiale forhold: Infertilitet i tidligere parforhold, omsorg for tidligere barn.
• Livsstil: Tobakk, alkohol og andre rusmidler.
• Systemsykdommer: Diabetes, thyroidealidelser, autoimmune sykdommer, cytostatika-bruk. Hjerte-kar sykdommer, epilepsi og annet med betydning for svangerskap og fødsel.
• Målrettet anamnese: Primær infertilitet (ingen klinisk graviditet i anamnesen) eller sekundær infertilitet (en eller flere kliniske graviditeter i anamnesen)2, utfall av tidligere svangerskap med nåværende eller annen partner, habituell abort, gynekologiske smerter, gynekologiske infeksjoner og vulvovaginitt (chlamydia, bekkeninfeksjon), menstruasjonssyklus.
• Målrettet klinisk undersøkelse: Høyde, vekt, BMI, behåring, kroppsfasong.
• Målrettet gynekologisk undersøkelse: Genitale misdannelser, cervixcytologi ved indikasjon, mikrobiologiske prøver inkludert chlamydia ved indikasjon.
• Blodprøver mtp endokrin funksjon som påvirker fertiliteten:
  
  • FSH, LH, Østradiol, Prolaktin, TSH, Fritt T4, Fri Testosteron Index. Flere av disse må ses i sammenheng med menstruasjonssyklus. Derfor bør de tas samlet på èn av disse dagene i menstruasjonssyklus: 2, 3, 4, 5. Første blødningsdag regnes som dag 1. Ved oligo/amenorè (Amenoré og oligomenoré, Prematur ovarialinsuffisiens, PCOS (Polycystisk ovariesyndrom)) kan alle prøvene tas samlet på hvilken dag som helst.
  • Progesteron bør måles omkring en uke før forventet første blødningsdag.
  • AMH bør måles, men svaret bør tolkes med forsiktighet og gjerne i sammenheng med telling av ovariale antralfollikler. OBS variasjon i benevning mellom ulike laboratorier (pmol/l eller ng/ml).
• Påvisning av ovulasjon med eggløsningstester ved indikasjon.

Ytterligere utredning (avhenger av funn hos pasient/partner så langt og spesialiseringsnivå i helsetjenesten):

• Transvaginal 2D/3D ultralyd med eller uten infusjon av væske eller ultralydkontrastmiddel i livmorhule og tuber (eks. anatomiske/funksjonelle forandringer i genitalia interna). Funn ved vaginal ultralyd ses i sammenheng med menstruasjonssyklus.
• Blodprøver mtp genetiske forhold som påvirker fertiliteten slik som kromosomprøver (eks. translokasjoner, Turner syndrom, andre årsaker til Prematur ovarialinsuffisiens), se spesiallitteratur.
• Blodprøver mtp seksuelt overførbare sykdommer: Serologi på HIV og Hepatitt B og C hos paret er obligat før assistert befruktning3. Vurder å sjekke for andre seksuelt overførbare sykdommer (eks. Humant t-cellelymfotroft virus (HTLV) type 1 og 2, Syfilis).
• Hysteroskopi ved indikasjon (eks. genitale misdannelser, myoma uteri, endometriepolypper, intrauterine adheranser, Mb. Asherman).
• Laparoskopi ved indikasjon, ofte med samtidig pertubasjon av eggledere (eks. endometriose, sakto-/pyo-/hydrosalpinx).

Mann

Grunnleggende utredning

• Sosiale forhold: Infertilitet i tidligere parforhold, omsorg for tidligere barn.
• Livsstil: Tobakk, alkohol og andre rusmidler. Anabole steroider.
• Systemsykdommer: Diabetes, autoimmune sykdommer, testosteronsubstitusjon, cytostatika-bruk.
• Målrettet anamnese: Gjort annen kvinne gravid tidligere, operasjoner i underlivet, kryptorkisme, kusma etter pubertet.
• Målrettet klinisk undersøkelse: Høyde, vekt, BMI, behåring, kroppsfasong.
• Undersøkelse av genitalia: Hypospadi, testikulær maldecens, ulike brokk, tumor.
• Sædprøve (via egen henvisning til fertilitetsavdeling eller spesiallaboratorier, ofte kort ventetid). Tolking av sædprøve, se spesiallitteratur.

Ytterligere utredning (avhenger av funn hos pasient/partner så langt og spesialiseringsnivå i helsetjenesten):

• Blodprøver mtp endokrin funksjon som påvirker fertiliteten: FSH, LH, Prolaktin, Fri Testosteron Index.
• Blodprøver mtp genetiske forhold som påvirker fertiliteten: Kromosomprøver (eks. translokasjoner, Klinefelter syndrom), se spesiallitteratur.
• Blodprøver mtp seksuelt overførbare sykdommer: Serologi på HIV og Hepatitt B og C hos paret er obligat før assistert befruktning3. Vurder å sjekke for andre seksuelt overførbare sykdommer (eks. Humant t-cellelymfotroft virus (HTLV) type 1 og 2, Syfilis).
• Ultralyd av testikler ved indikasjon (økt forekomst av testikkelkreft ved mannlig infertilitet4).

Paret

Grunnleggende utredning

• Sosiale forhold: Hvor lenge har paret prøvd å få barn sammen? Omsorgssituasjonen for eventuelt tidligere barn. Dersom paret skal henvises til assistert befruktning trengs opplysninger om omsorgsevne og barneomsorgsattest, se lovmessige aspekter under.
• Seksuelle forhold: Gjennomfører paret hver måned omkring ovulasjon vaginale samleier med utløsning i skjeden?

Grunnleggende behandling (se under) kan gjennomføres utenom fertilitetsavdeling. Kun godkjente offentlige og private fertilitetsavdelinger kan gjennomføre assistert befruktning i tillegg til grunnleggende behandling.

Grunnleggende behandling

Veiledning

• Den infertile kvinnen skal ikke bare bli gravid, men også gjennomgå svangerskap og fødsel. Vurder videre henvisning til fødeavdeling for prekonsepsjonell veiledning.
• Overvekt er assosiert med infertilitet hos både kvinner og menn. Infertile menn og kvinner med BMI > 30 kg/m2 bør oppfordres til kost- og livsstilsendringer5. En del fertilitetsavdelinger har øvre BMI grense hos kvinnen på 32-34 kg/m2.
• Infertile kvinner med BMI < 19 kg/m2 og oligo/amenorè bør oppfordres til vektoppgang5.
• Røyking er assosiert med infertilitet hos kvinner og menn. Begge bør oppfordres til røykeslutt6.
• Stort alkoholforbruk er assosiert med infertilitet hos både kvinner og menn. Infertile bør oppfordres til minimalt alkoholforbruk6.
• Helsedirektoratet anbefaler folinsyre 0,4 mg daglig fra før konsepsjon til svangerskapsuke 127.
• Kvinnens alder og ovarialreserve har avgjørende betydning for prognosen ved infertilitet både med og uten behandling5. Vi anbefaler derfor at kvinner og par med dårlig prognose henvises tidlig til fertilitetsavdeling.

Samleie

Samleie hver andre eller tredje dag optimaliserer sjansen for å oppnå graviditet5. Best sjanse for å oppnå graviditet ved samleie er to dager før ovulasjon5.

Behandling av bakenforliggende årsak

• Se linker til egne kapitler i veilederen under «Årsaker» over.
• Subklinisk hypotyreose bør utredes og behandles hos infertile kvinner. Måling av Anti-TPO vurderes8.
• Hyperprolaktinemi (prolaktin > 1000 mIE/L i gjentatte prøver, OBS makroprolaktinemi som mulig feilkilde) bør utredes og behandles hos infertile kvinner og menn.

Ovulasjonsinduksjon

• Vi foreslår at ovulasjonsinduksjon ved bruk av perorale midler som beskrevet her bare gjøres hos gynekolog som har mulighet for å følge opp behandlingen som beskrevet.
• Vi anbefaler at ovulasjonsinduksjon ved bruk av injeksjonspreparater eller pulsatil GnRH behandling bare gjøres ved fertilitetsavdeling eller hos gynekolog som har utstrakt erfaring med behandlingsformen, se spesiallitteratur.

Indikasjon

• Hovedindikasjonen for ovulasjonsinduksjon kombinert med samleie er anovulatorisk infertilitet av WHO type II (oftest PCOS (Polycystisk ovariesyndrom)). Sannsynligheten for at behandlingen gir graviditet hos denne gruppen påvirkes av tubestatus (bør ha minst en åpen tube) og sædkvalitet hos partner (bør ikke være alvorlig nedsatt).
• Ovulasjonsinduksjon kombinert med samleie kan ved usikker ovulasjonsstatus også være indisert ved mild endometriose, hos par med uforklarlig infertilitet, lett nedsatt sædkvalitet, anovulatorisk infertilitet av WHO type III (ovarialsvikt). Individuell vurdering om/når disse henvises til fertilitetsavdeling.

De ulike perorale medikamentene for ovulasjonsinduksjon

Angående metformin, se kapittelet om PCOS (Polycystisk ovariesyndrom).

Det er to hovedtyper medikamenter som brukes peroralt for ovulasjonsinduksjon, nemlig klomifen og letrozol. Begge har noen begrensninger som den som foreskriver skal være oppmerksom på. Letrozol er kontraindisert ved graviditet og har ikke ovulasjonsinduksjon som godkjent indikasjon. Klomifen fås bare på registreringsfritak. Konsekvensene av disse begrensningene er redegjort for av RELIS i en uttalelse fra 20179 som konkluderer:

«Tilgjengelige data tyder på at letrozol kan være bedre enn klomifen for å indusere ovulasjon og gi høyere fødselsrate (levendefødte) hos kvinner med WHO gruppe 2 anovulasjon, men letrozol har ikke ovulasjonsinduksjon som godkjent indikasjon. Selv om data som foreligger per i dag ikke tyder på risiko for teratogene effekter når letrozol brukes til ovarial stimulering, bør dette bekreftes i fremtidige studier. Langtidsoppfølging av barn som blir født etter slik behandling er nødvendig for å sikre økt kunnskap og dokumentasjonen på sikkerhet vedrørende bruk av aromatasehemmere til ovulasjonsinduksjon.»

Vi foreslår letrozol som førstevalg10.

Praktisk gjennomføring av ovulasjonsstimulering med letrozol

• Graviditet må utelukkes før oppstart (eks. u-hCG).
• Dosering 2,5 mg letrozol tabletter daglig fra og med syklusdag 3 til og med 7. Første blødningsdag regnes som syklusdag 1.
• Ved oligo/amenoré vurderes blødningsinduksjon med gestagen, evt. starte letrozol når som helst i syklus.
• Vi anbefaler som minimum å gjøre vaginal ultralyd på syklusdag 11 +/- en dag. På grunn av risiko for flerlinger bør behandlingen avbrytes ved funn av totalt > 2 ovarialfollikler på > 14 mm hver (samleieforbud eller kondom).
• Vi anbefaler at ovulasjon bekreftes ved måling av u-LH eller s-progesteron.
• Vi foreslår samleie annenhver dag omkring ovulasjonstidspunktet.
• Dersom ovulasjonen uteblir, kan man øke dosering til 5 mg.
• Etter 3 forsøk uten graviditet foreslår vi å vurdere ny ovulasjonsinduksjon som beskrevet her eller videre henvisning i samråd med paret.

Assistert befruktning

Lovmessige og organisatoriske aspekter

• I Norge gjelder egne lover og forskrifter for assistert befruktning utover den vanlige helselovgivningen. De to viktigste av disse er bioteknologiloven11 og forskrift om håndtering av humane celler og vev3.
• Bioteknologiloven definerer skillet mellom assistert befruktning og annen fertilitetsbehandling, og sier at inseminasjon og befruktning utenfor kroppen er assistert befruktning. Det betyr blant annet at ovulasjonsinduksjon ikke omfattes av bioteknologiloven og kravene der.
• For å drive assistert befruktning i Norge må en avdeling ha særskilt godkjenning. I Norge finnes både offentlige og private fertilitetsavdelinger, og omkring 40 % av all assistert befruktning i Norge foregår ved private fertilitetsavdelinger. Lovmessig sett er det ingen forskjell mellom hva de offentlige og de private avdelingene kan tilby av assistert befruktning.
• Innen det offentlige gis det støtte til inntil tre forsøk med befruktning utenfor kroppen per barn og per par. For detaljer om hva som dekkes av assistert befruktning i det offentlige/private, se helsenorge.no [RS12]12.
• Ulike typer assistert befruktning kan være indisert i tilfeller som ikke kommer inn under WHO sin kliniske definisjon også (eks. lesbiske kvinner, enslige kvinner, transseksuelle, preimplantasjons genetisk diagnostikk, fertilitetsbevarende tiltak på ikke-medisinsk indikasjon, ulike typer donasjon).
• Par kan få avslag på behandling med assistert befruktning av to hovedgrunner. Den ene er en lovpålagt egnethetsvurdering ved assistert befruktning som er lik for offentlige og private fertilitetsavdelinger og innebærer at behandlende lege skal vurdere parets omsorgsevne og hensynet til barnets beste11. Den andre er avslag basert på forventet nytte av behandlingen. Dette er aktuelt for offentlige fertilitetsavdelinger som kan avslå behandling iht prioriteringsveilederen for kvinnesykdommer. Din lokale fertilitetsavdeling kan kontaktes for oppdatert informasjon om inntakskriterier.
• Fra sommeren 2020 og framover vil til dels omfattende endringer i bioteknologiloven tre i kraft som følge av at man tillater assistert befruktning til enslige kvinner og eggdonasjon blant annet. Din lokale fertilitetsavdeling kan kontaktes for oppdatert informasjon om lovendringene.
• Tradisjonelt har norsk bioteknologilovgivning vært restriktiv i nordisk sammenheng, og reproduksjonsmedisinsk turisme ut av Norge forekommer. Dermed kan pasienter hos norske gynekologer være til assistert befruktning i utlandet. Det er ofte uproblematisk, men man skal være oppmerksom på at bioteknologiloven har en straffebestemmelse. Den omfatter blant annet helsepersonell som medvirker til behandlingstilbud i utlandet som etter bioteknologiloven ikke er tillatt i Norge13.

Ulike metoder for assistert befruktning

• Inseminasjon: Preparert sæd innføres med kateter intrauterint eller intracervikalt. Tidspunktet for inseminasjonen koordineres med eggløsning og er ofte understøttet av ulike medikamentregimer, se spesiallitteratur. Forutsetter tilstrekkelig sædkvalitet, ovulasjon og minst en åpen eggleder. Kalles også IUI (intra uterin inseminasjon) AIH (artificial insemination by husband), AID (artificial insemination by donor).
• In vitro fertilisering (IVF): Befruktning utenfor kroppen. Før egguthenting må kvinnen som oftest behandles medikamentelt, se spesiallitteratur. Ved standard IVF plasseres hvert egg sammen med preparerte sædceller i en skål for befruktning. Forutsetter tilstrekkelig sædkvalitet.
• Intracytoplasmisk spermieinjeksjon (ICSI): En form for IVF der hvert egg injiseres med en sædcelle. Brukes ofte ved sterkt redusert sædkvalitet. Kalles også mikroinjeksjon.
• Sædcelleuthenting: Dersom det ikke finnes sædceller i ejakulatet kan man gjøre ICSI med sædceller hentet ut fra bi/testikkel. Inngrepet på mannen kan være TESA (testikulær spermieaspirasjon), TESE (testikulær spermieekstraksjon), Mikro-TESE (som TESE, men med mikrokirurgisk teknikk), PESA (perkutan epididymal spermieaspirasjon).
• Egguthenting: Gjøres for å kunne befrukte egg i laboratoriet med IVF. Utføres transvaginalt med nåleguide påført ultralydproben idet man aspirerer follikelvæske fra ovarialfollikler. Kalles også OPU (oocyte pick-up).
• Tilbakesetting: Befruktede egg på ulike utviklingsstadier innføres intrauterint med kateter. Før tilbakesetting kan kvinnen behandles medikamentelt, eller man kan benytte hennes egen menstruasjonssyklus. Se spesiallitteratur. I dag gjøres i hovedsak tilbakesetting av ett embryo per behandling. Kalles også ET (embryo transfer) eller FET (frozen embryo transfer).
• Fersk/Frys: Eggceller, sædceller og befruktede egg på ulike utviklingsstadier kan fryses, lagres, transporteres og tines før de brukes til assistert befruktning. Se spesiallitteratur.

Komplikasjoner relatert til assistert befruktning

• Ved komplikasjoner relatert til assistert befruktning som krever sykehusinnleggelse, konferer gjerne med den aktuelle fertilitetsavdelingen.
• Lokale variasjoner i håndtering av komplikasjoner forekommer. Uansett skal alle slike komplikasjoner meldes med epikrise til den aktuelle fertilitetsavdelingen som rapporterer dem videre etter celler og vev-forskriften3.
• Dersom pasienten har feber, uvanlig sterke smerter, peritonittisk buk eller hemoglobinfall må annen årsak utelukkes før man konkluderer med ovarielt hyperstimuleringssyndrom (OHSS).

Ovarielt hyperstimuleringssyndrom (OHSS)14

• Patogenese: hCG er den drivende faktoren i OHSS. OHSS drevet av eggløsningssprøyte (eksogen hCG) går ofte over etter en ukes tid og er ofte mild eller moderat. OHSS drevet av graviditet (endogen hCG) er ofte kraftigere og mer langvarig.
• Symptomer og funn: Forstørrede ovarier > 8-10 cm, ascites, pleuravæske, pericardvæske, generaliserte ødemer, hemokonsentrasjon, elektrolyttforstyrrelser, leverfunksjonsforstyrrelser, nedsatt diurese. Obs tromboemboli. Obs halskar.
• Behandling: Hemokonsentrasjon disponerer for tromboemboli og bør korrigeres med intravenøs væsketerapi. Tapping av ascites og pleuravæske etter indikasjon og lokale retningslinjer. Pasienter med sikker OHSS bør få profylakse med lavmolekylært heparin som kontinueres ut første trimester. Videre profylakse utover i svangerskapet kan være indisert, individuell vurdering etter risikofaktorer14.

Intraabdominal infeksjon og ovarial abscess15

Sjelden etter egguthenting, men økt risiko ved aksidentiell punksjon av endometriom i samme seanse.

Intraabdominale blødninger og ovarial torsjon15

Sjelden etter egguthenting, men torsjon gir potensielt stort prognosetap for senere fertilitetsbehandling. Ved laparoskopisk korreksjon merk høy komplikasjonsrisiko ved operativt inngrep på grunn av ovariets befatning etter medisinering og egguthenting16.

Sjansen for å få barn etter assistert befruktning

• Sjansen for å få barn etter assistert befruktning avhenger i sterk grad av kvinnens alder og eggstokkreserve5.
• Omkring 70 % av parene som var til behandling ved en norsk, offentlig fertilitetsavdeling fikk barn innen 3 år etter oppstart behandling ved avdelingen17.

Svangerskapskomplikasjoner etter assistert befruktning18

• Mye av den tidlige forskningen på risiko for svangerskapskomplikasjoner etter assistert befruktning er preget av at assistert befruktning den gang ga mange flerlingesvangerskap.
• Nyere forskning tyder på en lett forhøyet risiko for ulike svangerskapskomplikasjoner (eks. placenta previa, placentaløsning, blødning fra uterus) etter assistert befruktning sammenliknet med de som blir gravide ved samleie.

Konsekvenser for senere helse

Helsen til barn født etter assistert befruktning519

• Nyere forskning tyder på en liten negativ helseeffekt hos barna som er født etter assistert befruktning sammenliknet med de som er født etter samleie (eks. SGA/LGA-barn, preterm fødsel).

Helsen til kvinner etter assistert befruktning

• Nyere forskning tyder på en lett økt risiko for kreft i genitalia (borderline ovarial tumor), og cancer mammae (in situ) etter assistert befruktning2021.
• Vi har ikke funnet studier som bekrefter myten at behandling med assistert befruktning fører til tidligere overgangsalder.

Kvinne

• N 97.0 Kvinnelig infertilitet i tilknytning til anovulasjon (eks.PCOS (Polycystisk ovariesyndrom), Amenoré og oligomenoré, hypogonadotrop hypogonadisme).
• N 97.1 Kvinnelig infertilitet som skyldes forhold i eggledere (eks. Gynekologiske infeksjoner og vulvovaginitt – klamydia,sakto-/pyo-/hydrosalpinx, iatrogen skade).
• N97.2 Kvinnelig infertilitet som skyldes forhold i livmor (eks. myoma uteri, genitale misdannelser, endometriepolypper, intrauterine adheranser, Mb. Asherman).
• N 97.3 Kvinnelig infertilitet som skyldes forhold i livmorhals (eks. genitale misdannelser).
• N 97.4 Kvinnelig infertilitet som skyldes forhold hos mann.
• N 97.8 Kvinnelig infertilitet som skyldes andre spesifiserte forhold (eks. endometriose, adenomyose, amenoré og oligomenoré, prematur ovarialinsuffisiens, Fertilitetsbevarende behandling, aldersbetinget ovarialsvikt).
• N 97.9 Uspesifisert kvinnelig infertilitet.

Mann

• N 46 Infertilitet hos mann (eks. aspermi, azoospermi, annen nedsatt sædkvalitet).

Seksuelle problemer i paret

• F 52.0 Mangel på eller tap av seksuell lyst (eks. ereksjonssvikt).
• N 94.1 Dyspareuni (eks. Seksuelle dysfunksjoner).