A Phase 3, Randomized, Open-label, Multicenter Study of Sacituzumab
Tirumotecan (sac-TMT, MK-2870) Maintenance Treatment With or Without Bevacizumab
Versus Standard of Care in Participants With Newly Diagnosed Advanced HRD-Negative
Ovarian Cancer Following First-line Platinum-based Chemotherapy (TroFuse-21/ENGOT-ov85/GOG-3102)

Protocol Number: 021-00 /ENGOT-ov85/GOG-3102

Sponsor: Merck Sharp & Dohme LLC

Hovedutprøver: Kristina Lindeman (klinde@ous-hf.no)/Katharina Bischof (katharina.bischof@ous-research.no)

Utprøvende sentra: Oslo universitetssykehus, Sørlandet sykehus, Stavanger universitetssykehus

EU CT number: 2023-508047-40

C56 Kreft i ovarium, epitelial, FIGO stadium III eller IV. Vedlikeholdsbehandling etter 4-6 kurer med førstelinje platinabasert kjemoterapi (karboplatin/paklitaksel). Primærbehandlingen kan inneholde bevacizumab (etter valg), og bare pasienter som har fått minst 2 doser bevacizumab som del av primærbehandlingen, kan få bevacizumab i vedlikeholdsbehandlingen

Studien er en åpen, randomisert, fase 3 multisenterstudie. 

Vedlikeholdsfasen har to behandlingsarmer, og pasientene randomiseres 1:1 mellom behandlingsarmene:

• Arm 1: Sacituzumab Tirumotecan (sac-TMT, MK-2870) med eller uten bevacizumab, hhv. gyn 147 (med bevacizumab)/gyn 148 (uten bevacizumab)
• Arm 2: Bevacizumab alene (standard of care - SoC - gyn 149)

Kurintervall/sykluslengde: 42 dager for alle kurene

*) Infusjonstiden kan forkortes til 60 minutter fra og med 5. infusjon hvis de 4 foregående infusjonene har vært uten reaksjon.

Sac-TMT kan gis inntil sykdomsprogresjon eller andre grunner til å avslutte behandlingen.

Bevacizumab kan gis inntil 22 kurer inkludert kurer gitt i løpet av primærbehandlingen (inntil 6 kurer).

Se inklusjonskriterier, protokollens seksjon 5.1 fra s. 72 og eksklusjonskriterier i seksjon 5.2 fra s. 76.

Spesielt for bevacizumab:

• Bevacizumab og blodtrykk: Eksisterende hypertensjon bør kontrolleres adekvat før behandling med bevacizumab påbegynnes. Overvåking av blodtrykk anbefales under behandlingen.

  Ved symptomatisk stigning med over 20 mmHg (systolisk) eller stigning til 150/100, skal ikke bevacizumab gis.

  Start med antihypertensiva og gjenoppta behandling med bevacizumab når BT er < 150/100.

• Bevacizumab og proteinuri: Før hver kur utføres urinstiks for analyse av proteinuri. Bevacizumab gis hvis urinstiks på protein ≤ 2+. Ved urinstiks = 2+ gis dagens bevacizumab-infusjon, og det gjøres bestemmelse av protein/kreatinin-ratio på en morgenurin før neste kur. Ved urinstix ≥ 3+ utsettes dagens kur, og det tas protein/kreatinin-ratio på en morgenurin. Ved protein/kreatinin-ratio på morgenurin ≤ 100 kan behandlingen med bevacizumab fortsette, men med kontroll av protein/kreatinin-ratio før hver kur. Ved ratio ≥ 200 stopper behandlingen inntil ratio ≤ 150, hvoretter behandlingen kan gjenopptas. Ratio bør holdes under 200. Ved ratio ≥ 300 (nefrotisk syndrom) avbrytes all videre behandling med bevacizumab.

(Normal protein/kreatinin ratio: Ved u-stix skal den normalt være < 30 mg/g og ved us i lab skal den normalt være < 3 mg/mmol).

Nøytrofile ≥ 1,5 x 10⁹/L, trombocytter ≥ 100 x 10⁹/L.

Tilfredsstillende nyrefunksjon.

Urinstiks mhp. proteinuri

Premedikasjon er nødvendig før hver dose sac-TMT. Den er obligatorisk ved de første fire kurene. 

Premedikasjon gis 90 min ± 30 min. før infusjon:

• Cetirizin 10 mg po (ev. deksklorfeniramin 5 mg iv)
• Paracetamol 1 g po
• Deksametason 10 mg iv
• Famotidin 20 mg po

Etter 4 doser sac-TMT uten reaksjon kan deksametason og famotidin eventuelt utelates fra premedikasjonen, vurderes individuelt

• Deksametason 10 mg po
• Ondansetron 8 mg x 2-3
• Metoklopramid 10 mg x 2-3 ved behov

Kan justeres etter individuell vurdering, f. eks. netupitant 300 mg/palonosetron 0,5 mg behandlingsdagen istedenfor ondansetron

Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast - medikamentell behandling

Hematologisk toksisitet: Transfusjoner, vekstfaktorer (G-CSF, EPO) er tillatt, se protokoll seksjon 6.5.1 (s. 90) og tabell 7 (s. 93)

Diaré: Loperamid ved første tegn på løs avføring

Stomatittprofylakse: 

• Munnskyll med 10 mL munnskyllevæske med deksametason 0,1 mg/mL x 4 per dag. Alternativ: munnskyll med natriumklorid/Caphosol.
• Dersom man pasienten får munnskyllevæske med steroider, bør vedkommende bruke nystatin også.
• Etter 8 infusjoner med sac-TMT uten tegn til stomatitt/oral mukositt kan videre profylakse med munnskyll ev. utelates.

Profylakse mot konjunktival irritasjon:

• Det anbefales bruk av kunstig tårevæske uten konserveringsmiddel x 3-4 daglig
• Ved minste tegn på konjunktival irritasjon må bruk av kontaktlinser seponeres til minst en uke etter at symptomene er opphørt

Når sac-TMT og bevacizumab gis på samme dag, må sac-TMT infunderes først. Deretter gis bevacizumab etter at observasjonsperioden etter sac-TMT er fullført.

Sac-TMT

• Bruk PVC-fritt infusjonssett 0,2 µm filter
• Pas skal ha isbiter i munnen 30 min før infusjonen og under hele infusjonen.
• Infusjonstid kur 1–4: 90 minutter (±15 minutter).
• Videre infusjoner: Minst 60 minutter, dersom ingen tidligere infusjonsreaksjoner
• Pasienten må overvåkes under pågående infusjon mhp. infusjonsrelaterte bivirkninger
• Observasjonstid etter kur: Pas skal observeres i minst 60 minutter etter de første 4 infusjonene av MK-2870. Dersom det ikke observeres infusjonsrelaterte eller hypersensitivitetsbivirkninger under de første 4 infusjonene, kan pasienten overvåkes i 30 minutter etter fullført infusjon ved senere sykluser (med unntak av tett oppfølging ved kliniske symptomer).
• Lege og anafylaksiberedskap, inklusiv EpiPen, tilgjengelig de første 15 min pga. fare for allergisk reaksjon
• Puls, BT før start, etter 15 og 30 minutter
• En sykepleier skal overvåke pasienten de første 15 minuttene
• En annen sykepleier (sykepleier 2) må være varslet og tilgjengelig de første 15 min

Bevacizumab:

• BT, puls og temp måles før og etter 1. kur, deretter BT før hver infusjon.
• Dersom reaksjon ved infusjon på 30 min, gis alle påfølgende infusjoner på 60 min.
• Bevacizumab påvirker sårtilhelingen. Bør ikke gis før 28 dager etter kirurgi og før operasjonssåret er grodd, og bør seponeres 4-6 uker før planlagt kirurgi. Mindre inngrep (VAP, biopsi o.l.) kan gjøres en uke etter bevacizumab-infusjon.
• Bevacizumab må ikke blandes i eller administreres samtidig med dextrose- eller glukoseløsninger.

Studiespesifikk dokumentering (gjelder begge medikamenter, alle kurer):

• Tidspunkt for premedikasjon
• Start- og stopp-tidspunkt for hvert medikament
• Vitalparametre (puls og BT) med tidspunkter

Se protokollens seksjon 6.6 (tekst) fra s. 92 og tabell 7 fra s. 93.

Kfr. protokoll

Sac-TMT: ikke vevstoksisk

Bevacizumab: ikke vevstoksisk

Cytostatika - tiltak ved ekstravasasjon

Antistoffer brytes ned til aminosyrer. Halveringstid omtrent 4 uker.

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Sac-TMT:

Kan gi anafylaktisk reaksjon

• Hypo-/hypertensjon og takykardi
• Dyspne og pustevansker
• Urticaria
• Frysninger
• Ryggsmerter, brystsmerter, magesmerter og smerter i ekstremitetene

Kan behandles med antihistamin, analgetika/antipyretika, iv væsketilførsel og oksygen. Infusjonen avbrytes ved infusjonsreaksjon, men kan gjenopptas når symptomene opphører.

Stomatitt

Konjunktival irritasjon

Bevacizumab:

Hypersensitivitetsreaksjoner (sjelden). Ved frysninger/feber, dyspnø, press for brystet, hypotensjon, eller andre symptomer: Stopp infusjonen, tilkall lege. Gi ev. antihistamin. Infusjonen kan ev gjenoppstartes i redusert hastighet når symptomene avtar. 

Blødninger, tromboemboliske hendelser 

Hypertensjon 

Proteinuri 

Gastrointestinal perforasjon, fisteldannelse 

Redusert sårtilheling 

Influensalignende symptomer 

Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) ved medikamentell kreftbehandling

Protokollens informasjons- og samtykkeskjema