Blodsykdommer CMS

A Phase 3, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Quizartinib
Administered in Combination with Induction and Consolidation Chemotherapy and
Administered as Maintenance Therapy in Adult Patients with Newly Diagnosed FLT3-ITD
Negative Acute Myeloid Leukemia (QuANTUM-Wild)

Versjon 3.0

Hovedutprøver: Andrea Lenartova

Deltagende sentra: OUS

EU CT Number: 2023-507936-20-00

Sponsor: Daiichi Sankyo, Inc.

Indikasjon

Nydiagnostisert AML negativ for FLT3-ITD.

Studien er en fase 3, global, multisenter, dobbelt-blind, randomisert, placebokontrollert studie som skal sammenligne effekten av quizartinib vs. placebo i kombinasjon med standard AML-kjemoterapi, i induksjons- og konsolideringsfasen og som vedlikeholdsbehandling.

Studien har 3 behandlingsarmer:

Arm A: quizartinib i kombinasjon med kjemoterapi i induksjons- og konsolideringsfasen og som monoterapi i vedlikeholdsfasen
Arm B: placebo i kombinasjon med kjemoterapi i induksjons- og konsolideringsfasen og som monoterapi i vedlikeholdsfasen
Arm C: quizartinib kombinert med kjemoterapi i induksjon og konsolidering, deretter placebo monoterapi i vedlikehold
Randomisering til quizartinib/placebo skjer på behandlingsdag 7. Inklusjonskriteriene for randomisering må være oppfylt.

Her omtales induksjonsbehandlingen med daunorubicin/cytarabin

blod 523a: Induksjonskur nr. 1, Cytarabin/daunorubicin (7+3)
blod 523b: Induksjonskur nr. 2, Cytarabin/daunorubicin (5+2), gis til pasienter som har > 5 % blaster i BM på dag 28 (21-35), se protokoll seksjon 6.3.1.1

Kurmatrise

Cytarabin/daunorubicin (7+3) (blod 523a)

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppløsningsvæske	Adm.tid	Beh.dager
Δ Daunorubicin	60 mg/m² (maks 150 mg)	iv infusjon	100 mL NaCl 9 mg/mL	30 min	Dag 1-3
Δ Cytarabin	200 mg/m²/døgn (maks 500 mg)	iv infusjon	1000 mL NaCl 9 mg/mL	24 timer	Dag 1-7
Quizartinib/placebo	60 mg/30 mg x 1 daglig *)	peroralt			Startes dag 8 i kuren, gis til og med dag 21 (i alt 14 dager)

*) Protkolldose for quizartinib er 60 mg. I kombinasjon med posakonazol (sterk CYP3A4-hemmer) reduseres dosen til 30 mg quizartinib

Cytarabin/daunorubicin (7+3) (blod 523b) CADD-Solis

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppløsningsvæske	Adm.tid	Beh.dager
Δ Daunorubicin	60 mg/m² (maks 150 mg)	iv infusjon (ikke CADD-Solis)	100 mL NaCl 9 mg/mL	30 min	Dag 1-3
Δ Cytarabin	200 mg/m²/døgn (maks 500 mg) 3 døgndoser blandes i én pose = 600 mg/m² per pose (maks 1500 mg) *)	iv infusjon CADD-Solis	1000 mL NaCl 9 mg/mL	72 timer	Kontinuerlig infusjon dag 1-3 **)
Δ Cytarabin	200 mg/m²/døgn (maks 500 mg) 4 døgndoser blandes i én pose = 800 mg/m² per pose (maks 2000 mg) *)	iv infusjon CADD-Solis	1000 mL NaCl 9 mg/mL	96 timer	Kontinuerlig infusjon dag 4-7 **)
Quizartinib/placebo	60 mg/30 mg x 1 daglig ***)	peroralt			Startes dag 8 i kuren, gis til og med dag 21 (i alt 14 dager)

*) Cytarabin administreres på CADD-Solis pumpe. Se "Spesielle forholdsregler CADD-Solis" for ordinering og administrering

**) Behandlingsdager viser når posen byttes, men pasienten får behandling hver dag, kontinuerlig infusjon i 7 døgn.

***) Protkolldose for quizartinib er 60 mg. I kombinasjon med posakonazol (sterk CYP3A4-hemmer) reduseres dosen til 30 mg quizartinib.

Cytarabin/daunorubicin (5+2) (kur 2 - blod 524a)

Kur 2 startes etter benmargsregenerasjon, tidligst 35 dager og senest 60 dager etter behandlingsdag 1 i kur nr. 1.

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppløsningsvæske	Adm.tid	Beh.dager
Δ Daunorubicin	60 mg/m² (maks 150 mg)	iv infusjon	100 mL NaCl 9 mg/mL	30 min	Dag 1 og 2
Δ Cytarabin	200 mg/m²/døgn (maks 500 mg)	iv infusjon	1000 mL NaCl 9 mg/mL	24 timer	Dag 1-5
Quizartinib/placebo	60 mg/30 mg x 1 daglig *)	peroralt			Startes dag 6 i kuren, gis til og med dag 19 (i alt 14 dager)

*) Protkolldose for quizartinib er 60 mg. I kombinasjon med posakonazol (sterk CYP3A4-hemmer) reduseres dosen til 30 mg quizartinib.

Cytarabin/daunorubicin (5+2) (blod 524b) CADD-Solis

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppløsningsvæske	Adm.tid	Beh.dager
Δ Daunorubicin	60 mg/m² (maks 150 mg)	iv infusjon (ikke CADD-Solis)	100 mL NaCl 9 mg/mL	30 min	Dag 1-2
Δ Cytarabin	200 mg/m²/døgn (maks 500 mg) 1 døgndose blandes i én pose = 200 mg/m² per pose (maks 500 mg) *)	iv infusjon CADD-Solis	1000 mL NaCl 9 mg/mL	24 timer	Kontinuerlig infusjon i 24 timer med start dag 1 **)
Δ Cytarabin	200 mg/m²/døgn (maks 500 mg) 4 døgndoser blandes i én pose = 800 mg/m² per pose (maks 2000 mg) *)	iv infusjon CADD-Solis	1000 mL NaCl 9 mg/mL	96 timer	Kontinuerlig infusjon dag 2-5 **)
Quizartinib/placebo	60 mg/30 mg x 1 daglig ***)	peroralt			Startes dag 6 i kuren, gis til og med dag 19 (i alt 14 dager)

*) Cytarabin administreres på CADD-Solis pumpe. Se "Spesielle forholdsregler CADD-Solis" for ordinering og administrering

**) Behandlingsdager viser når posen byttes, men pasienten får behandling hver dag, kontinuerlig infusjon i 5 døgn.

***) Protkolldose for quizartinib er 60 mg. I kombinasjon med posakonazol (sterk CYP3A4-hemmer) reduseres dosen til 30 mg quizartinib.

Tidfesting

Tidfestes til kl. 08 eller ønsket starttidspunkt.

Forundersøkelser

Hjerteundersøkelse. Idarubicin er kontraindisert ved hjertesvikt.

Se for øvrig protokoll.

Blodprøver/kurkriterier

Ingen krav til blodverdier før kurstart.
Ved risiko for tumorlyse: Tumorlyseprøver daglig eller hyppigere (Na, K, klorid, Ca, albumin, fosfat, kreatinin, karbamid, urat).
Deretter kontrolleres hematologiske prøver minst 2 ganger ukentlig til margregenerasjon

Antiemetika

Middels til sterkt emetogen.

Kvalmeprofylakse: (se punkt under ved behov for å øke regimet)

Netupitant/palonosetron 300 mg/0,5 mg (Akynzeo®) 1 kapsel ved kurstart, kan gjentas hver 3. dag
Kan eventuelt erstattes av:
- NK1-hemmer: Aprepitant 125 mg po dag 1, videre 80 mg daglig til 2 dager etter avsluttet cytarabin
- Serotoninantagonist: Ondansetron 8 mg po/iv dag 1 til og med dag 7
- Alternativ til ondansetron: Aprepitant 125 mg po dag 1, deretter 80 mg daglig til 2 dager etter avsluttet cytarabin.
Olanzapin 5 mg po som behovsmedisin. Dosen kan om nødvendig økes inntil 10 mg daglig, ev. delt på 2 daglige doser.
Bør kontinueres 2-3 dager etter avsluttet kjemoterapi.

Ved behov for forsterket antiemetisk behandling bør regimet økes allerede fra start hvis kjent fra før, eller så snart som mulig når kvalme har oppstått.

Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast - medikamentell behandling

Annen støttemedikasjon

Allopurinol 300 mg x 2 i 5-7 dager.
Posakonazol 300 mg x 2 po gis dag 8 (dag 6 ved 5+2), deretter 300 mg x 1 til nøytrofile ≥ 0,5 x 10⁹/L (profylakse mot soppinfeksjoner)
Furosemid 20-40 mg ved vektøkning > 1,5 kg. Definer vektgrense i kurve.
G-CSF/GM-CSF, eventuelt pegylert, er tillatt ifølge protokollen. Men hvis det benyttes, anbefales det å seponeres 7 dager før planlagt benmargsaspirasjon (protokollens seksjon 6.7.4)
Menstruerende kvinner må få menstruasjonsstoppende behandling (Depo-Provera) gjennom hele behandlingsperioden, se protokoll.

Hydrering

Dag 1-3: minimum 2500 mL NaCl 9 mg/mL iv, mer om nødvendig ved tegn på tumorlyse
Dag 4-7: Væskeinntak over 2500 mL/døgn. Dekkes i utgangspunktet per os, gi ev. ekstra NaCl 9 mg/mL iv om nødvendig
Ordiner 1000 mL NaCl 9 mg/mL iv ved behov (ved væskeinntak under 2500 ml)

Spesielle forholdsregler

Pasienten bør ha trippellumen tunnelert sentralt venekateter

Obs! tumorlyse. Tumorlyseprøver daglig eller hyppigere.
Hydrering, se eget avsnitt
Første dose daunorubicin skal administreres før kontinuerlig cytarabin startes (på et annet løp). De neste dosene kan gis samtidig, men på separate løp.
Vekt x 2 daglig.
Cytarabin: Infusjonen må avbrytes ved tegn til cerebellar toksisitet av cytarabin (svimmelhet, ustøhet, talevansker, nystagmus)
Quizartinib/placebo skal tas daglig, én dose, med eller uten mat. Tas på omtrent samme tid hver dag, gjerne om morgenen, men kan tas senere samme dag om en dose er uteglemt. Se protokoll seksjon 6.3.1.

Spesielle forholdsregler CADD-Solis

Gjelder i tillegg til spesielle forholdsregler over.

Daunorubicin gis ikke på CADD-Solis-pumpe

blod 523b:

Denne kuren har samme dosering og administreringstid per dose som blod 523a. Forskjellen er at cytarabin administreres på CADD-Solis pumpe, og at de 7 døgndosene fordeles på to poser. Første pose inneholder 3 døgndoser, andre pose inneholder 4 døgndoser.
Cytarabin skal ordineres som døgndoser i MetaVision:
- Første pose (dag 1-3): Dosen i CMS deles på 3, og ordineres som 24 timers infusjoner. Væskemengde per døgndose er 345 mL.
- Andre pose (dag 4-7): Dosen i CMS deles på 4, og ordineres som 24 timers infusjoner. Væskemengden per døgndose er 259 mL.
- Totalt 7 døgndoser

blod 524b:

Denne kuren har samme dosering og adminstrasjonstid som blod 524a. Cytarabin gis på CADD-Solis-pumpe, og de 5 døgndosene fordeles på 2 poser som inneholder henholdsvis 1 og 4 døgndoser.
Cytarabin skal ordineres som døgndoser i MetaVision:
- Første pose (dag 1): Døgndosen ordineres som 24 timers infusjon. Væskemengde 1035 mL.
- Andre pose (dag 2-5): Dosen i CMS deles på 4, og ordineres som 24 timers infusjoner. Væskemengden per døgndose er 259 mL.
- Totalt 5 døgndoser
Se prosedyre for
Cytostatika på CADD-Solis infusjonspumpe
dok. id: 131890 for ordinering og administrering.

Dosejustering

Quizartinib/placebo:

Protokollen angir dosejustering for quizartinib/placebo. Se protokollseksjon 6.6.

Merk reduksjon i startdosen til 30 mg pga. samtidig posakonazol, en sterk CYP3A4-inhibitor (se kommentar under kurmatrisene).

For standard kjemoterapi gjelder følgende:

Man kan vurdere å justere antracyklin-dosen ved nyresvikt, basert på kreatinin ved behandlingsstart.
- Redusert nyrefunksjon med kreatinin < 250 µmol/L: 75 % dose.
- Kreatinin ≥ 250 µmol/L: 50 % dose.
Ved påvirket leverfunksjon bør man vurdere å justere antracyklin basert på bilirubin ved behandlingsstart.
- Bilirubin > ULN til 49 µmol/L: 75 % dose.
- Bilirubin ≥ 50 µmol/L: 50 % dose.
Vurder 50 % dosereduksjon av idarubicin ved bilirubin 21-34 µmol/L eller kreatinin 106-177 µmol/L.
Cytarabin i doser som benyttes ved induksjonsregimene, trenger ingen justering ved lever- eller nyresvikt.

Evaluering

Generelt: benmargskontroll tidligst dag 17 etter kur nr. 1, videre ukentlig ved benmargsaplasi. Fremskyndet kur 2 (blod 524a, påfyllskur) vurderes dersom overveiende blaster i en ikke-hypocellulær benmarg.

Se for øvrig protokoll.

Ekstravasasjon

Cytarabin er ikke vevsirriterende eller vevstoksisk

Daunorubicin er meget vevstoksisk. Sentralt venekateter anbefales. Ved ev. ekstravasering: Avkjøling. Vurder deksrazoksan (Savene) (kur felles 001), ev. kirurgi

Deksrazoksan (Savene) - bruksanvisning til behandling av ekstravasasjon av antracykliner

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Utskillelse

Cytarabin: renal utskillelse. Halveringstid 1-3 timer. Daunorubicin: Utskilles hovedsakelig via gallen, men også via nyrene, 13–25 %. Terminal halveringstid er 14–20 timer.

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Bivirkninger

Daunorubicin er meget vevstoksisk. Sentralt venekateter anbefales.
Urinen blir rødfarget. Kardiotoksisk.

Cytarabin i lave doser har vanligvis lite bivirkninger. Feber, utslett, konjunktival irritasjon og gastrointestinale bivirkninger kan forekomme.

Begge medikamenter er benmargshemmende.

Hårtap.

Quizartinib har generelt blitt tolerert bra i studier.

Rapporterte bivirkninger: Kvalme, brekninger, doaré, magesmerter. Feber, fatigue, perifere ødemer. Anemi, nøytropeni, trombocytopeni. Forlenget QT-tid. Elektrolyttforstyrrelser. Muskel-/skjelettsmerter, hodepine.

Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) ved medikamentell kreftbehandling

Søknadsskjema for parykk og hodeplagg