CNS-affeksjon ved hiv-infeksjon

Forekomsten av opportunistiske CNS komplikasjoner er dramatisk redusert hos pasienter som har startet med moderne effektiv antiretroviral behandling. Slike opportunistiske CNS komplikasjoner opptrer hos pasienter med CD4-celler< 200 celler/µl). Ikke-opportunistiske CNS komplikasjoner ved hiv-infeksjon er nå mere vanlig. Med høyere levealder ser vi en økende forekomst av hiv-assosiert nevrokognitiv svikt. CD8-encefalitt er en sjelden tilstand som også kan opptre hos pasienter med høyt antall CD4.

Hiv-relatert nevrokognitiv svikt

Kan opptre ved høyere CD4 tall, samt hos pasienter som står på antiretroviral behandling. Hiv-relatert nevrokognitiv svikt omfatter alt fra asymptomatisk svikt til såkalt minor nevrokognitiv svikt og hiv-demens. Lave nadir CD4-tall, tidligere AIDS, langvarig hiv-infeksjon og høyere alder er assosiert med hiv-relatert nevrokognitiv svikt. Sannsynligvis knyttet til kronisk immunaktivering i CSF.

Klassiske symptomer ved hiv-demens er hukommelses- og konsentrasjonsproblemer, psykomotorisk treghet, langsom reaksjonstid og gangproblemer.

Utredning

• Spinalvæskeundersøkelser
• Kvantitering av hiv-RNA i spinalvæske sammenlignet med hiv-RNA i blod (spinalvæske og samtidig tatt plasmaprøve sendes Mikrobiologisk avd., OUS, Ullevål)
• Demensmarkører (3-5 ml i polypropylenrør (utstyret kan fåes fra Hukommelsespoliklinikken), materialet skal sentrifugeres og fryses innen 4 timer eller sendes med bud til Akershus universitetssykehus for analyse på fosfo-tau, beta-amyloid og total-tau.
• Enkel psykomotorisk utredning (skjema finnes her)
• Pasienten henvises til Hukommelses poliklinikken, OUS, Ullevål, hjerne SPECT og MR cerebri undersøkelse.

Behandling

• Ved mistenkt eller sikker hiv demens/nevrokognitiv svikt bør man vurdere kombinasjoner som går godt over blod-hjerne barrieren:
  • NRTI: abakavir (dosert x 2 dgl), zidovudin,
  • NNRTI: nevirapin, efavirenz (brukes ikke pga CNS bivirkninger)
  • Integrasehemmer: dolutegravir
  • Proteasehemmere: boostret darunavir
  • Andre: maraviroc
• Ved signifikant forhøyet hiv RNA i spinalvæske sammenliknet med plasma, kan resistensundersøkelse i spinalvæske vurderes i samråd med mikrobiologisk avd. OUS Ullevål.

Hiv-relatert CD8-encefalitt

Opptrer vanligvis hos velbehandlede pasienter med høye CD4 tall, mere sjeldent kan tilstanden opptre hos pasienter som nylig har startet med antiretroviral behandling (IRIS).

• Klassiske symptomer er progressiv kognitiv svikt, hodepine og kramper.

Utredning

• Spinalvæskeundersøkelser:
• Celletelling (CD4/CD8)
• Kvantitering av hiv-RNA i spinalvæske sammenlignet med hiv- RNA i blod (Spinalvæske og samtidig tatt plasmaprøve sendes Mikrobiologisk avd., OUS, Ullevål)
• Tilstanden kjennetegnes av CD8 lymfocytose og høyt hiv-RNA i spinalvæske.
• MR er karakteristisk og viser T2 hyperintensitet spesielt i hvit substans, men også i grå substans. Multiple perivaskulære lesjoner.
• Hjernebiopsi bør vurderes tidlig ved usikker diagnose. Histopatologisk påvises perivaskulær og intraparenchymal infiltrasjon av CD8 lymfocytter mens multinukleære kjempeceller og CD4 lymfocytter er fraværende.

Behandling

• Tidlig behandling med høy-dose steroider. Som regel god prognose.

Dessverre er det fortsatt slik at noen pasienter kommer til behandling først etter at de har utviklet lavt CD4-tall. CNS-affeksjon klassifisert som opportunistisk infeksjon opptrer hos pasienter med CD4-tall < 200/µl.

De vanligste opportunistiske CNS-affeksjoner ved hiv er:

• Toxoplasma gondii encefalitt
• Kryptokokkmeningitt
• Cytomegalovirus (CMV) encefalitt
• Primært cerebralt lymfom (Epstein-Barr virus (EBV) assosiert)
• Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) (JC-virus encefalitt)

Symptomer

Symptomene kan være relativt like og kan affisere både kognitiv og sensori-motorisk funksjon samt gi adferdsendring. Debuterer vanligvis subakutt (over dager eller uker). Alle opportunistiske tilstander som affiserer CNS progredierer til død dersom effektiv behandling ikke blir gitt. Typisk for CMV encefalitt /hiv demens er psykomotorisk treghet. Fokale symptomer er mest typisk for toksoplasmose, lymfom og PML. Kramper kan imidlertid sees hos hiv positive uten at man påviser sikker patologi. Det er viktig å skille mellom disse tilstandene for å sikre optimal spesifikk behandling.

Utredning

Klinisk undersøkelse med nevrologisk status

Avmagring, treghet, hukommelsesproblemer, gangvansker. Øyebunnsforandringer (cotton wool spots (hiv), blødninger/eksudat (CMV retinitt). Nivå diagnostikk på utfall: ryggmarg eller cerebrum? Vannlating/avføringskontroll?

Blodprøver

CD4 lymfocytter (lymfom og CMV opptrer sjelden ved CD4 >50).

Serologi: Toxoplasma gondii IgG, Cytomegalovirus IgG, Treponema pallidum antistoff, Herpes simplex virus IgG, Epstein-Barr virus EBNA antistoff, Borrelia IgM og Borrelia IgG.

Agens-påvisning: Kryptokokk antigen (RH), Cytomegalovirus DNA og Epstein-Barr virus DNA (EDTA-fullblod, må sendes Rikshospitalet samme dag).

Spinalpunksjon/cerebrospinal væske (CSF) undersøkelse

• Celletelling. CNS-affeksjon gir ofte en lett økning opp mot 200 celler/mm³ (av og til mer), men kan også gi cellefri CSF. Ved CMV kan man se polynukleære celler. Hiv positive uten CNS komplikasjoner kan ha 20-50 mononukleære celler/mm³.
• Tusjfarging for direkte påvisning av kryptokokker (1 del tusj/10 deler spinalvæske, dekk med dekkglass og ses på vått. Tusj finnes på infeksjons-laboratoriet ved INFS2.
• Cytologi til patologen (lymfom). Ta 2 ml
• Agenspåvisning ved PCR teknikk, antigenundersøkelse eller serologi
• HIV-1 RNA kvantitering, ta samtidig hiv-RNA kvantitering i plasma. Nødvendig med 650 µl spinalvæske. Sendes mikrobiologisk avd., OUS, Ullevål.
• Kryptokokk antigen analyseres ved mikrobiologisk avd. Rikshospitalet
• PCR for Cytomegalovirus DNA, Toxoplasma gondii DNA, Epstein-Barr virus DNA og JC virus DNA utføres ved mikrobiologisk avd. Rikshospitalet (3 ml). PCR for Herpes simplex virus 1,2 DNA og Varicella-zoster virus DNA utføres ved OUS Ullevål (200 µl).
• Vanlig bakt.- / sopp-dyrkning / evt TB-dyrkning
• Ekstra glass for evt å sende til spesielle undersøkelser senere.
• Antistoffundersøkelse av Borrelia og Syfilis (kun ved kjent syfilis) kan være aktuelt, (se Infeksjoner i sentralnervesystemet).

Analysene ovenfor krever mye prøvemateriale. Spinalvæske til alle mikrobiologiske analyser kan sendes mikrobiologisk avd OUS Ullevål, som kan videresende og oppbevare prøvemateriale, samt være behjelpelig med å fasilitere målrettet og effektivutnyttelse av tilgjengelig materiale. Analyser kan etterrekvireres underveis i utredningen. Ring ev. virolog på tlf 90157730. Se også Hasteprøver.

• Glukose og protein, sendes klinisk kjemisk avd.
• Av og til nødvendig med biopsi av den cerebrale lesjonen for å stille sikker diagnose.

Billeddiagnostikk

MR caput med kontrast er best. CT caput med kontrast er bra ved Toxoplasma gondii abscess (ringoppladning i 90 %), og lymfom (ringoppladning i 50 %).

Andre undersøkelser

• Reaksjonstid er alltid langsom ved hiv demens, men også ofte ved CMV og PML.
• Nevropsykologisk vurdering / psykiatrisk vurdering / henvisning hukommelsespoliklinikken, hjerne SPECT.
• Organisk hjernelidelse?
• EEG viser ofte generalisert dysrytmi hos langtkomne hiv positive.

Diagnose (typiske funn) og behandling

Individer med ubehandlet hiv-infeksjon med CNS symptomer skal starte anitretroviral behandling etter gjeldende retningslinjer. Det er imidlertid rimelig å vente med oppstart av dette dersom man ønsker å gi toxo-behandling (pga. hyppige bivirkninger av toxo-behandlingen). Ca 10 % av pasientene har mer enn én sykdomstilstand i hjernen.

Initialt (dvs første døgn av utredningen) er kryptokokkmeningitt den eneste sikre diagnosen av CNS-affeksjonene man kan stille. Ved fokal(e) lesjon(er) startes empirisk behandling for cerebral toxoplasmose.

Toxoplasma encefalitt

Oftest fokale utfall. Kramper, konfusjon, feber og hodepine. CD4 < 100/µl. Positiv Toxoplasma gondii IgG i serum (seroprevalens i Norge er ca. 10 %; høyere i innvandrerpopulasjoner), Toxoplasma gondii DNA (PCR) i spinalvæske, klassiske røntgenforandringer med ringoppladning midt i hjerneparenchym, 2/3 har flere enn en lesjon. MR mer sensitiv enn CT.

Behandling

• Sulfadiazine 1 g x 4 (ved < 60 kg) eller 1,5 g x 4 (ved >60 kg) p.o./i.v. + pyrimetamin 200 mg x 1 p.o./i.v. første dag deretter 50 mg x 1 (ved < 60 kg) eller 75 mg x 1 ved >60 kg) + folinsyre 10 - 15 mg x 1 i 6 uker. Deretter sulfadiazine p.o. 0,5 - 1 g x 4 + pyrimetamin p.o. 25 - 50 mg x 1+ folinsyre til CD4 >200/µl og ikke påvisvart hiv-RNA i 6 måneder
• Alternativ behandling
  • trimetoprim-sulfametoksazol (10 mg av trimetoprim-komponenten/kg fordelt på 2 doser; tilsvarer 5 ampuller x 2 for 80 kg pasient)
  • Ved allergi pyrimetamin + klindamycin + atovakvon

Kryptokokkmeningitt

Klinisk encefalitt, påvirket sensorium, ofte ikke nakkestiv. Hodepine og feber. Oftest CD4 < 100/µl. Tusjfarging av CSF viser kryptokokker, positivt Kryptokokk antigen i serum og spinalvæske, ev. også som ledd i Meningitt og encefalitt hurtigtest (FilmArray). Ofte få lymfocytære celler, normalt eller lavt spinalsukker, normalt eller høyt protein. Ofte forhøyet intrakranielt trykk.

Behandling:

• Induksjonsfasen (1 uke): Liposomalt amfotericin B 3-5 mg/kg/d i.v. + 5-flucytosin (ureg) 25 mg/kg x 4 eller 100 mg/kg x 1 i.v.
• Konsolideringsfasen: fluconazol 400 -800 mg/d i 8 uker (ART startes 2-6 uker etter induksjonsfasen).
• Vedlikeholdsfasen: Fluconazol 200 mg/d i minst 1 år. Før seponering må CD4-tallet være >100 og hiv RNA ikke målbart. (Se Kryptokokkose)

CMV-meningoencefalitt/radiculomyelitt

Demens som ved hiv-demens / encefalitt eller radiculomyelittsymptomer. CD4 < 50. Kontrastoppladning langs ventriklene på CT/MR. Positiv Cytomegalovirus DNA (PCR) og ofte polynuklære celler.

Behandling

• Valgancyclovir 900 mg x 2 p.o. i 14-21 dager eller gancyclovir 2 x 5 mg/kg/dag i.v. i 21 dager eller foscarnet 2 x 90 mg/kg/dag i.v..
• Vedlikeholdsbehandling valgancyclovir 450 mg x 2 (alternativ ganciclovir, foscarnet eller cidofovir (se spesialistlitteratur) til CD4 >200 og ikke påvisbart hiv RNA i 3 måneder). Prognosen er dårlig. Se Cytomegalovirus infeksjon.

Lymfom

Fokale utfall og ringoppladning ventrikkelnært på CT/MR. Positiv EBV PCR i CSF. Maligne celler i CSF. Svulsten responderer både på strålebehandling, cytostatika og steroider, men prognosen er fortsatt dårlig.

PML (Progressiv multifokal leukencefalopati):

Alvorlig demyeliniserende sykdom. CD4 ofte < 100. Multifokale CNS symptomer og funn av flere lesjoner i hvit substans på MR. Positiv JC virus kvantitering (PCR) i CSF.

Behandling

• Ingen spesifikk. Start effektiv ART (vurder ART som passerer blod-hjerne barrierenspesielt integrasehemmert). Pasienter kan bli bedre dersom immunsvikten.bedres
• Nøye overvåkning av ev. IRIS-PML: paradoksal IRIS-PML med forverring av PML eller debut av PML etter oppstart av ART og bedring av immunsvikten med MR funn (ødem, masseeffekt) eller ved hjernebiopsi. Behandling: Høydose kortikosteroider.

Viktige differensialdiagnoser (hyppigere ved hiv)

Syfilis, Bakteriell meningitt (spesielt listeria og pneumokokker), Hjerneabscess, varicella zoster encefalitt, malignt nevroleptikasyndrom, vaskulære katastrofer, intoksikasjon og Chagas’ sykdom.

Kombinasjonene hiv + hiv-assosiert demens, hiv + cerebral toksoplasmose, hiv + kryptokokkose og hiv + PML er meldingspliktige som AIDS. Skriftlig nominativ melding (gruppe A-sykdom) sendes elektronisk til FHI via https://klinikermelding.fhi.no; husk å printe to papirkopier hvorav én sendes i posten til Bydelsoverlegen (ev. til Kommuneoverlegen hvis pasienten bor utenbys) og én scannes i journalen.