LBL 2018. International cooperative treatment protocol for children and adolescents with lymphoblastic lymphoma
EudraCT nummer 2017-001691-39
Sponsor: Universitätsklinikum Münster, Albert-Schweitzer-Campus 1, 48149 Münster
Hovedutprøver: Monica Cheng Munthe-Kaas (UXMOMU@ous-hf.no)
Deltagende sentre: OUS, Haukeland universitetssykehus, St. Olavs hospital, UNN

Lymfoblastisk lymfom hos barn inkludert i LBL 2018-protokollen.

• Kuren gis til standard risiko-pasienter, 4 kurer med 14 dagers intervall, sammen med 6-merkaptopurin
• Kuren gis også til høyrisikopasienter som kur 2 og 4 i forsterket protokoll M. HD-MTX er også del av kur 1 og 3 i forsterket protokoll M, hhv. ped lymfom 048 og 049
• NB! Forsterket protokoll M er lengre enn ordinær protokoll M, hhv. 68 dager vs. 56 dager

*) Forordnes i MetaVision/via resept

Intratekal behandling gis under pågående mtx-infusjon på dag 2 og må bestilles separat. Bruk ped lymfom 041: Metotreksat i.t. eller ped lymfom 042a: Trippel i.t.. 

Til pasienter som behandles uten å være inkludert i LBL 2018-protokollen: fjern studiemerkingen på kurene i Cytodose ved rekvirering. Dette gjøres ved å klikke på det grønne studie-ikonet i første fane (Generelt) og markere Nei på Studie. Det må også skrives en kommentar til apoteket om at kuren brukes utenfor studien (gjøres under fanen Bestilling).   

For mtx it utenfor studien, bruk ped felles 001.

For trippel it utenfor studien, bruk ped lymfom 042b.

Kurkriterier for start av protokoll M/forsterket protokoll M og for hver kur i blokken:

Start av protokoll M starter ca 2 uker etter avsluttet protokoll 1 dersom pasienten oppfyller kurkravene:

• Tilfredsstillende allmenntilstand uten pågående alvorlig infeksjon
• Normal nyrefunksjon, ingen urinveisobstruksjon
• Ingen effusjoner (eks pleuravæske, ascites o.l.), ingen vesentlig mukositt
• Nøytrofile granulocytter ≥ 0,5, trombocytter ≥ 50 (stigende).
• ASAT/ALAT < 10 x øvre normalgrense. Se protokoll seksjon 16.4.4.3 (s. 113 i versjon 1.5)
• Bilirubin < 3 x øvre normalgrense, konjugert (direkte) bilirubin normal

Moderat til sterk emetogenisitet. Individuell kvalmebehandling til barn. Husk antiemetisk behandling før eventuell intratekal trippel.

Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

• Pneumocystisprofylakse: Trimetoprim/sulfa i dosering 5/25 mg/kg daglig 2 påfølgende dager pr. uke gjennom hele behandlingen. Alternativ ved allergi: Dapson eller inhalasjoner med pentamidin
• Individuell vurdering ang. virus-/eller sopprofylakse
• G-CSF kan vurderes (se protokoll, seksjon 18.4)
• Hvis ulcusprofylakse er nødvendig: Bruk H2-blokker (ranitidin/famotidin avhengig av tilgjengelighet). Protonpumpehemmere skal ikke brukes, da det kan forsinke utskillelsen av mtx
• Furosemid 0,5-1 mg/kg/dose ved behov

Intratekal behandling

• Ved  intratekal injeksjon: trombocytter ≥ 50, gi ev. trombocyttransfusjon.
• Husk prøve til telling av hvite og røde, protein og ev. cytospin!
• Etter injeksjonen må pasienten ligge med hodet lavt i minst 30 minutter for å bedre fordelingen av medikamentene.

Hydrering/væskebalanse relatert til metotreksat:

• Monitorer væskebalansen nøye, gi furosemid om nødvendig, 0,5-1 mg/kg/dose
• Prehydrering: Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 40 mmol, KCl 20 mmol og NaHCO₃ 50 mmol pr. 1000 ml. Startes 2-24 timer før mtx-infusjonen (150 ml/m²/time ved 2-6 timer, 125 ml/m²/time ved > 6 timer)
• Sjekk urin-pH: Skal være ≥ 7,0 før mtx-infusjonen starter og gjennom hele kuren. Hvis ikke: gi NaHCO₃ 1 mmol/kg. Kan gjentas. Urin-pH skal sjekkes hver 6. time under hele kuren.
• Parallellhydrering/posthydrering: 3000 ml/m²/døgn. Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 40 mmol, KCl 20 mmol og NaHCO₃ 50 mmol/1000 ml hydreringsvæske. Under mtx-infusjonen reduseres hastigheten på parallellhydreringen slik at summen av mtx-dryppet og hydreringsdryppet tilsvarer 125 ml/m²/time. Ved avsluttet mtx-infusjon økes hydreringshastigheten tilsvarende. Hydreringen skal pågå til S-mtx ≤ 0,2 µmol/L. 

• Time 23 tas første blodprøve til bestemmelse av S-mtx og kreatinin. I praksis kan blodprøve til S-mtx-bestemmelse tas under narkosen dag 2, som ofte blir litt tidligere enn time 23, da denne prøven må tas perifert.
• Dersom kreatinin time 23 har økt med ≥ 50 % i forhold til utgangsverdien, skal hydreringen økes med 50 % til 4500 ml/m²/døgn 
• Time 36 tas neste blodprøve til bestemmelse av S-mtx og kreatinin. Dersom S-mtx er ≥ 3 og/eller kreatinin har økt med ≥ 50 % sammenliknet med utgangsverdien, skal hydreringen økes med 50 % til 4500 ml/m²/døgn
  
• Ved S-mtx ≥ 3 time 36, gi straks kalsiumfolinat 30 mg/m² iv
  
• Blodprøve til kreatinin og elektrolytter tas videre minst én gang daglig de første 3 dagene. Hydreringen skal økes med 50 % til 4500 ml/m²/døgn dersom kreatinin øker med ≥ 50 % i forhold til utgangsverdien på noe tidspunkt

Kalsiumfolinat:

• Ved S-mtx ≥ 3 time 36, gi straks kalsiumfolinat 30 mg/m² iv og sørg for at S-mtx time 42 analyseres som ØH!
• Kuren er laget med dosestige for kalsiumfolinat. Det vil si at sykepleier legger inn aktuell mtx-konsentrasjon i adm.skjema, og programmet regner deretter ut kalsiumfolinat-dosen (gjelder fra og med ev. tilleggsdose etter S-mtx time 42). 
• Time 42 tas ny blodprøve til bestemmelse av S-mtx, og kalsiumfolinat, 15 mg/m², gis. Når svaret på S-mtx time 42 foreligger, skal det gis en tilleggsdose kalsiumfolinat så snart som mulig dersom S-Mtx er ≥ 1, se tabell nedenfor.
• Deretter gis kalsiumfolinat hver 6. time, hele tiden dosert etter den siste tilgjengelige verdien for S-mtx, se tabell nederst.
• De tre første dosene kalsiumfolinat skal alltid gis (time 42, 48 og 54). Kalsiumfolinat og hydrering skal pågå til S-mtx ≤ 0,2.
• Dersom pasienten trenger kalsiumfolinat og hydrering lenger enn time 78 (dag 4 av kuren), må dette forordnes i kurve/MetaVision.
• For dosering av væske og kalsiumfolinat ved forsinket mtx-utskillelse, se protokoll seksjon 17.2.

Tabeller for kalsiumfolinatdoseringen. 

Husk at cytodose regner ut kalsiumfolinat-dosen ut fra aktuell S-mtx som plottes inn i adm.skjema av sykepleier. Tabellene er kun ment som en støtte for å kunne sjekke at dosene blir riktig.

1) Tabell for ev. tilleggsdose kalsiumfolinat dersom S-mtx time 42 er ≥ 1:

2) Tabell for beregning av kalsiumfolinatdose fra time 48:

NB! Kalsiumfolinatdoser > 20 mg/kg må gis som infusjon over 1 time pga. det høye kalsiuminnholdet

• I enkelte tilfeller er mtx-utskillelsen meget sterkt forsinket, og det kan være behov for behandling med glucarpidase (carboxypeptidase G2, Voraxaze®). Se protokoll, seksjon 17.3.

For 6-MP: avhengig av TPMT-status, se protokoll.
Se protokoll, seksjon 15.3.1, side 88 for dosejustering til barn < 12 mndr. For øvrig etter individuell vurdering

Metotreksat er ikke vevsirriterende.

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Aksidentell overdose av metotreksat intratekalt:

Siden både mtx og cytarabin leveres i ulike konsentrasjoner, er det mulig å gi f. eks. 10-dobbel dose. I så fall kan en ampulle carboxypeptidase (glucarpidase/Voraxaze) settes intratekalt.

Metotreksat: Renal utskillelse
Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Benmargshemning og immunhemning. Infeksjoner, mukositt, magesmerter, obstipasjon, hårtap.