Hepatitt B, kronisk

Definisjon: Hepatitt B virus surface antigen (HBsAg) positiv ved to prøvetidspunkt med > 6 mnd. mellomrom.

Kronisk HBV-infeksjon går prinsipielt gjennom flere faser i rekkefølgen angitt under, men fasenes varighet kan variere fra person til person, og man kan revertere til foregående fase:

1. HBeAg-positiv infeksjon (immuntoleransefase): Få histologiske tegn til leverskade. HBeAg positiv, HBV DNA >10⁶ IU/ml, ALAT normal. Første 10-30 år av kronisk infeksjon. Sees typisk hos barn og unge voksne. Vanligvis ikke behandlingsindikasjon hos pasienter < 30 år.
2. HBeAg-positiv hepatitt (immunreaktiv fase): Immunologisk reaksjon mot virus med ledsagende inflammasjon i leveren. Avtagende HBV DNA og etter hvert oftest tap av HBeAg og serokonversjon til anti-HBe. Oftest subklinisk med lett/moderat ALAT-stigning. Behandlingstrengende dersom HBeAg serokonversjon ikke tilkommer innen rimelig tid (3-6 mnd).
3. HBeAg-negativ infeksjon (inaktiv bærer): Ingen tegn til aktiv inflammasjon. HBeAg negativ, lav virusreplikasjon (HBV DNA < 2000 IU/ml), l ALAT og oftest qHBsAg < 1000 IU/ml. Ikke behandlingsindikasjon.
4. HBeAg-negativ hepatitt: Aktiv inflammasjon. HBV DNA >2000 IU/ml og lett/moderat forhøyet ALAT (>40 U/l). Økning i virusreplikasjon forutgår ofte ALAT-stigning. Ofte svingninger i virusreplikasjon og inflammasjonsaktivitet. Som hovedregel behandlingsindikasjon.
5. Gjennomgått infeksjon: HBsAg negativ, anti-HBc positiv, ev. med serokonversjon til anti-HBs. Ingen viremi eller inflammasjon. Ingen fare for reaktivering hos immunkompetente. Ingen fare for leverkomplikasjoner med mindre pasienten allerede har utviklet cirrhose.

Ubehandlet vil rundt en fjerdedel av alle med kronisk HBV-infeksjon dø som følge av leversykdom. Det er faser med aktiv inflammasjon (HBeAg-positiv/negativ hepatitt) som har størst risiko for utvikling av fibrose og cirrhose, og som utgjør størst risiko for hepatocellulært carcinom (HCC). Leverfibrose (ved leverbiopsi eller leverstivhetsmåling), ALAT-stigning, HBV DNA-nivå og HBeAg er uavhengige markører på økt risiko for cirrhoseutvikling og HCC. Økende alder, mannlig kjønn, alkoholkonsum, HCC/cirrhose hos førstegradsslektninger, koinfeksjon med andre virus (HDV, HCV og HIV) og fedme/fettlever/diabetes er også risikofaktorer for leverkomplikasjoner. Hos asiater har genotype C større risiko for HCC enn genotype B. Ca. 80 % av HBV-assosierte HCC vil ha forutgående cirrhose.

Ingen subjektive symptomer før ev. cirrhose eller HCC. Ved eksaserbasjoner («flare»), symptomer og funn som ved akutt hepatitt. Sjelden ekstraheptiske manifestasjoner i form av polyarteritis nodosa eller glomerulopatier.

Klinisk informasjon

Alder, kjønn, etnisitet, hereditet for leversykdom, alkoholkonsum, diabetes, hiv, HCV, eksposisjon for levertoksiske medikamenter. HBV-status hos husstandsmedlemmer og seksualkontakter.

Medisinsk biokjemi

Hb, LPK, TPK, ALAT, ASAT, Bilirubin, INR, Albumin, ALP, alfa-føtoprotein, kreatinin, HbA1c.

Serologi/virologi (se også Hepatitt B virus i NFMMs metodebok for Mikrobiologi for tolkning av serologiske svar):

Ved førstegangsvurdering

• Hepatitt B virus core antistoff (anti-HBc)
• Hepatitt B virus surface antigen (HBsAg)
• Hepatitt B virus surface antistoff (anti-HBs)
• Hepatitt B virus surface antigen kvantitering (qHBsAg)
• Hepatitt B virus e-antigen (HBeAg)
• Hepatitt B virus e-antistoff (anti-HBe)
• Hepatitt B virus DNA (PCR) viruskvantitering
• Anti-HDV  og ev. HDV RNA (sendes FHI)
• Hiv-test
• HAV IgG
• HCV-antistoff og ev. HCV RNA

Ved kontroller

• HBsAg
• HBeAg
• Anti-HBe
• Hepatitt B virus DNA (PCR) viruskvantitering
• qHBsAg på klinisk indikasjon 
• HDV RNA-kvantitering på klinisk indikasjon (HDV/HBV koinfeksjon)
• HBV genotyping dersom ikke tidligere utført og det kan få konsekvens for oppfølging/behandling

Elastografi

Alle skal få utført elastografi som ledd i førstegangsvurderingen. God sensitivitet og spesifisitet for leverfibrosegrad, men gir ikke informasjon om inflammatorisk aktivitet. Viktig å informere pasienten om å faste minst 2 timer før undersøkelsen. Falsk forhøyede verdier ved hjertesvikt, kolestase eller kraftig inflammasjon (ALAT over 100-200 U/L). Fortolkning ved HBV-infeksjon:

• ≤ 7,9 kPa indikerer fravær av signifikant fibrose
• > 11,7 kPa indikerer cirrhose

Leverbiopsi

Kun hos pasienter med uavklart årsak til leversykdom, eller der øvrige non-invasive undersøkelser er inkonklusive. Inflammatorisk aktivitet og fibrose stadieinndeles etter Metavir score A0-3 og F0-4. Kan under- eller overvurdere.

Målet for behandling er å forebygge cirrhose, leversvikt, HCC og død.

Ønskede endepunkter for behandling (prioritert rekkefølge):
1) Vedvarende HBsAg-negativ (funksjonell kur).
2) Vedvarende HBeAg-negativ med immunologisk kontroll (HBV DNA < 2000 IU/ml og normal ALAT ) etter avsluttet behandling.
3) Vedvarende virologisk remisjon (HBV DNA ikke-kvantiterbar) på kontinuerlig behandling.

Behandlingsindikasjon: vurderes i henhold til tabellen under.

Tabell. Behandlingsindikasjon ved HBeAg positiv og HBeAg negativ kronisk hepatitt B

^aVed gjentatte målinger bestemmes indikasjonen av høyeste målte verdi (dersom denne ikke har en annen åpenbar forklaring).

^bTilsvarer Metavir F4 eller sikre radiologiske, kliniske og biokjemiske tegn på cirrhose.

^cTilsvarer Metavir F2-F3.

^dLet etter annen årsak til leverfibrose. Skal måle HBV DNA hver 3. - 6. måned og starte antiviral behandling hvis HBV DNA >2000 IU/ml

^eFølgende faktorer styrker indikasjonen for behandling: Cirrhose eller HCC hos førstegradsslektninger, mannlig kjønn, høy alder, afrikansk opprinnelse, HBV genotype C, høyt alkoholkonsum, diabetes/hypertensjon/MAFLD og koinfeksjon med HCV, HDV eller hiv.

^fLeverbiopsi bør vurderes ved ALAT i øvre referanseområde, spesielt hos slanke individer der ALAT normalt er lav. Hvis Metavir ≥A2 og/eller ≥F2, behandlingsindikasjon.

^gHos HBeAg-positive høyviremiske pasienter >30 år, vurder behandling også ved ALAT < 40 U/L.

^hMan kan avvente i 3-6 mnd for å se om det skjer en spontan HBeAg-serokonversjon med normalisering av ALAT. Hvis ikke, start behandling. Vurder pegIFN ved HBV genotype A.

Nukleos(t)idanalog (NA) er førstevalg hos de aller fleste. Pegylert interferon (pegIFN) kan vurderes hos nøye utvalgte og motiverte pasienter (HBV genotype A, HBV DNA < 10⁸ IU/ml, ALAT-forhøyelse).

• Enklere administrasjon, mindre bivirkninger og sikrere effekt på virussuppresjon og leverinflammasjon taler til fordel for NA.
• Avgrenset behandlingstid, ingen virusresistens og økt sannsynlighet for HBeAg-serokonversjon taler til fordel for pegIFN.

Duo-behandling (pegIFN+NA) har ingen dokumentert tilleggseffekt.

NA inngår i anbud til Legemiddelinnkjøpssamarbeid (LIS) med påfølgende anbefalinger og skrives ut som H-resept med refusjonskode B18.1. Også pegINF må forskrives på H-resept.

Ad nukleos(t)idanalog (NA)

I henhold til gjeldende LIS-avtale (01.04.25-31.03.27) gjelder følgende prioritering:

1. Tenofovir disoproxil 245 mg (Abacus) 245 mg x1 er førstevalg.
2. Ved kontraindikasjon mot Tenofovir: Baraclude 0,5 mg Viatris (Abacus). 
   • Dersom tidligere behandling med lamivudin eller dekompansert leversykdom, økes dosen til Entecavir 1 mg Sandoz* x1.
   • Skal ikke brukes av gravide, kvinner som ønsker graviditet eller ved amming
3. I særskilte tilfeller der både tenofovir disoproxilfumorat og entekavir vurderes som kontraindisert, kan man foreskrive tenofovir alafenamide
   Vemlidy Abacus® 25mgx1.

Behandlingsvarighet NA

• Behandlingsvarighet er i utgangspunktet livslang.
• Behandling skal aldri stoppes hos pasienter med cirrhose eller alvorlig fibrose eller hos pasienter med kronisk infeksjon med andre hepatotrope virus (HIV, HCV, HDV og HEV)
• Pasienter som blir HBsAg-negative kan stoppe behandlingen, men måkontrollere ALAT og HBsAg etter 1, 2, 3, 6 og 12 mnd. siden sero-reversjon med alvorlig leverinflammasjon kan forekomme. Hvis HBsAg fortsatt er negativ etter 12 mnd., trengs etter dette ingen videre oppfølging.
• Pasienter som
  i) aldri har hatt tegn til avansert fibrose (F3) eller cirrhose (F4), og
  ii)initierte behandling som HBeAg positive, og
  iii) under behandling har oppnådd HBe-serokonversjon, og
  iv) har vært fullt virussupprimerte og med normal ALAT i 12 mnd. etter serokonversjonen, kan forsøksvis stoppe behandling under tett monitorering (1, 2, 3, 6, 9 og 12 mnd.)). Opp mot halvparten vil få tilbakefall med virusstigning over 2000 IU/ml og av og til sero-reversjon til HBeAg.
• HBeAg-negative som
  i) aldri har hatt tegn til avansert fibrose (F3) eller cirrhose (F4), og
  ii) har vært stabilt virussupprimerte og med normal ALAT i to år, kan stoppe forsøksvis stoppe behandlingen under tett monitorering (1, 2, 3, 6, 9 og 12 mnd., deretter hver 3.-6. mnd). Stopp av antiviral behandling kan fremskynde HBsAg-tap, og sannsynligheten for dette er størst hos de med lav kvantitativ HBsAg (<100 IU/ml), mens sannsynligheten er svært liten hos de med kvantitativ HBsAg >1000 IU/ml. Etter stopp av NA-behandling vil de aller fleste få stigning i HBV DNA, og en betydelig andel vil få klinisk tilbakefall med ALAT-flare.
• Kriterier for restart er som i behandlingsindikasjon for HBeAg negativ kronisk hepatitt (Tabell 1).

Ad pegINF

PegIFN alfa-2a (Pegasys® Roche) 180 µg/uke sc ukentlig. Behandlingstid 48 uker, men dersom HBeAg serokonversjon oppnås tidligere, kan behandlingen avsluttes.

• Størst sannsynlighet for behandlingsrespons ved HBV DNA < 10⁸ IU/ml, ALAT-forhøyelse og histologisk leverinflammasjon ved behandlingsstart. Genotype A har best behandlingsrespons og genotype D dårligst. Pasienter som etter 12 ukers behandling ikke oppnår qHBsAg < 20 000 IU/ml eller signifikant reduksjon i qHBsAg-titer, bør seponere pegIFN fordi sannsynligheten for å lykkes med behandlingen da er minimal.
• Interferon er kontraindisert ved: Ukontrollert psykiatrisk sykdom (spesielt depressiv lidelse), autoimmun sykdom, ubehandlet hyperthyreose, alvorlig hypertensjon, hjertesvikt, coronarsykdom, dårlig regulert diabetes, obstruktiv lungesykdom, organtransplantat, hepatisk encefalopati, dekompensert cirrhose og graviditet. Interferonbehandling må gis med forsiktighet dersom det foreligger cytopenier og epilepsi.

* HBV DNA < 2000 IU/ml OG ALAT < 40 U/l ved tre påfølgende anledninger over 12-18 mnd. med >3 mnd. mellomrom eller qHBsAg < 1000.

Pasienter med cirrhose og tegn til leversvikt henvises gastromedisin for vurdering av behov for videre cirrhoseutredning og -behandling.

Den aller viktigste risikofaktor for HCC er levercirrhose. Det er kostnadseffektivt å overvåke pasienter med årlig risiko for HCC >1,5 % Det gjelder følgende pasientgrupper med kronisk HBV:

• Alle med klinisk bedømt etablert cirrhose eller ved leverstivhet >11,7 kPa.
• Menn >55 år med leverstivhet >7,9 kPa.
• Andre pasienter med leverstivhet >7,9 kPa og som har en eller flere følgende risikofaktorer: Afrikansk etnisitet, diabetes/hypertensjon/NAFLD, HCC hos førstegradsslektning, genotype C eller alkoholoverforbruk.

Unntaksvis kan overvåking være aktuelt ved leverstivhet < 7,9 kPa når det foreligger multiple risikofaktorer, spesielt hos pasienter over 40 år.

Inaktive bærere og alle HBsAg negative trenger ingen HCC-overvåkning (med mindre de allerede har utviklet cirrhose).

Overvåking gjennomføres med ultralydundersøkelse av lever og serum AFP hver 6. måned

Alle pasienter som skal ha immunsuppressiv behandling eller cytotoksisk kjemoterapi, skal utredes med anti-HBc og HBsAg.

Anti-HBc positive pasienter som skal ha immunsuppresjon eller kjemoterapi henvises til spesialist i infeksjonssykdommer siden livstruende oppbluss (flare) kan forekomme. Utredes med HBsAg og HBV DNA. Dersom HBV DNA påvises, startes antiviral behandling.

Anti-HBs inngår ikke i beslutningsgrunnlaget. Observasjonstudier har likevel rapportert lett redusert risiko for reaktivering hos pasienter som er anti-HBs positive.

Pasienter uten påvist viremi risikostratifiseres^a og vurderes for forebyggende behandling etter følgende skjema:

^aRisiko for HBV-reaktivering uten profylakse: Svært høy >20 %, høy 11-20 %, moderat 1-10 %, lav < 1 %.

Tiltak

Anti-HBc negative

Vurder vaksinasjon før immunsuppressiv behandling.

HBsAg-positive og hos alle med hematopoietisk stammcelletransplantasjon eller behandling med anti-CD20 

Entekavir Sandoz® 0,5 mg x1 til 6 mnd. etter avsluttet immunsuppresiv beh. (unntak: 12 mnd. etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon eller anti-CD20; 3 mnd. avsluttet DAA-kur mot HCV).

Pasienter med påvist reaktivering

(HBV DNA påvist og ALAT >3x over referanseområdet og andre årsaker til ALAT-stigning utelukket): Tenofovir disoproxil 245 mg (Abacus) 245 mg x1. 

Monitorering

Hver 3. måned HBV DNA og ALAT til 12 mnd. etter avsluttet immunsuppressiv behandling

Uten tiltak stor fare for perinatal smitteoverføring fra mor til barn. HBeAg positivitet og høy viremi øker smittefare. Immunglobuliner og postnatal vaksinasjon reduserer smitteoverføring med >90 %. Maternell antiviral behandling med NA i siste trimester reduserer smitteoverføring ytterligere hos høyrisikopasienter.

Alle gravide som har påvist HBsAg, henvises til spesialist i infeksjonssykdommer i løpet av andre trimester.

Tiltak

• Vaksine og immunoglobuliner innen 24t postnatalt til alle barn født av HBsAg-positiv mor.
• Dersom maternell HBV DNA >200 000 IU/ml i 2. trimester: Tenofovir disoproxil 245 mg (Abacus) 245 mg x1  fra uke 24-28, seponeres 6 uker post-partum med mindre det er annen grunner til å kontinuere behandlingen. Kombinasjon av antiviral effekt, høy resistensbarriere og sikkerhetshensyn, gjør at kun tenofovir disoproxilfumorat er aktuelt på denne indikasjon (ikke entekavir, ikke TAF).

Basale smitteverntiltak.

Skriftlig nominativ melding (gruppe A-sykdom) sendes elektronisk til FHI via klinikermelding.fhi.no; med kopi til Kommuneoverlege/Bydelsoverlegen i hjemkommunen.

Kronisk hepatitt B er definiert som en allmennfarlig smittsom sykdom. Pasienter med mistenkt eller bekreftet sykdom har rett til gratis undersøkelse (konsultasjon, prøvetaking, radiologi etc.) og behandling (legemidler etc.). Ved bekreftet sykdom skal det utføres smitteoppsporing mtp. smittekilde og ev. sekundærtilfeller.