Kronisk hepatitt B

29.06.2022Versjon 2.25Forfatter: Dag Henrik Reikvam, Ida Tveter, Bente Bergersen og John Willy Haukeland

Definisjon 

Hepatitt B virus surface antigen (HBsAg) positiv ved to prøvetidspunkt med >6 mnd. mellomrom.

 

Se også Faglig veileder for utredning og behandling av hepatitt B.

 

Naturlig forløp og risikofaktorer 

Kronisk HBV-infeksjon går prinsipielt gjennom flere faser i rekkefølgen angitt under, men fasenes varighet kan variere fra person til person, og man kan revertere til foregående fase:

  1. HBeAg-positiv infeksjon (immuntoleransefase): Få histologiske tegn til leverskade. HBeAg positiv, HBV DNA >106 IU/ml, ALAT normal. Første 10-30 år av kronisk infeksjon. Sees typisk hos barn og unge voksne. Ikke behandlingsindikasjon hos pasienter < 30 år.
  2. HBeAg-positiv hepatitt (immunreaktiv fase): Immunologisk reaksjon mot virus med ledsagende inflammasjon i leveren. Avtagende virusreplikasjon og etter hvert tap av HBeAg evt. med serokonversjon til anti-HBe. Oftest subklinisk med lett ALAT-stigning, men fulminant hepatitt kan forekomme. Oftest hos pasienter i 20-30-årene. Behandlingstrengende kun ved vedvarende tegn til inflammasjon.
  3. HBeAg-negativ infeksjon (Immunologisk inaktiv infeksjon/inaktiv bærer): Ingen tegn til aktiv inflammasjon. HBeAg negativ, lav virusreplikasjon (HBV DNA < 2000 IU/ml), lav ALAT og ofte qHBsAg < 1000 IU/ml.
  4. HBeAg-negativ hepatitt: Aktiv inflammasjon. HBV DNA >2000 IU/ml og ALAT >40 U/l. Økning i virusreplikasjon forutgår ofte ALAT-stigning. Ofte svingninger i virusreplikasjon og inflammasjonsaktivitet. Som hovedregel behandlingsindikasjon.
  5. Gjennomgått infeksjon: HBsAg negativ, evt. med serokonversjon til anti-HBs. Ingen viremi eller inflammasjon. Ingen fare for reaktivering hos immunkompetente. Ingen fare for leverkomplikasjoner med mindre pasienten allerede har utviklet cirrhose.

 

Ubehandlet vil rundt en fjerdedel av alle med kronisk HBV-infeksjon dø som følge av leversykdom. Det er faser med aktiv inflammasjon (HBeAg-positiv/negativ hepatitt) som gir utvikling av fibrose og cirrhose, og som utgjør størst risiko for hepatocellulært carcinom (HCC). Histologisk inflammasjon og fibrose, ALAT-stigning, HBV DNA-nivå og HBeAg er uavhengige markører på økt risiko for cirrhoseutvikling og HCC. Alder, mannlig kjønn, alkoholkonsum, HCC eller cirrhose hos førstegradsslektninger, co-infeksjon med andre levervira (HDV, HCV og HIV) og diabetes er også risikofaktorer for leverkomplikasjoner. Hos asiater har genotype C større risiko for HCC enn genotype B. Ca. 80 % av HBV-assosierte HCC vil ha forutgående cirrhose.

Klinikk 

Få subjektive symptomer før evt. cirrhose med leverstigmata. Ved eksaserbasjoner («flare») symptomer og funn som ved akutt hepatitt. Sjeldne ekstraheptiske manifestasjoner i form av polyarteritis nodosa eller glomerulopatier.

Diagnose og utredning 

Klinisk informasjon

Alder, kjønn, etnisitet, hereditet for leversykdom, alkoholkonsum, diabetes, hiv, HCV, eksposisjon for levertoksiske medikamenter. HBV-status hos husstandsmedlemmer og seksualkontakter.

 

Medisinsk biokjemi

Hb, LPK, TPK, ALAT, ASAT, Bilirubin, INR, Albumin, ALP, alfa-føtoprotein, kreatinin, HbA1c.

 

Serologi/virologi (se også Hepatitt B (HBV) i Brukerhåndbok for Mikrobiologi OUS for tolkning av serologiske svar):

Ved førstegangs vurdering:

Ved kontroller:

 

Elastografri (Fibroscan®)

Alle skal få utført elastografi som ledd i førstegangsvurderingen. Utføres på gastromedisinsk poliklinkk (sekundærhenvisning) og har bedre sensitivitet og spesifisitet enn biopsi for leverfibrose, men gir ikke informasjon om inflammatorisk aktivitet. Fortolkning ved HBV-infeksjon: < 7,9 kPa indikerer fravær av signifikant fibrose og >11,7 kPa indikerer cirrhose.

 

Leverbiopsi

Kun hos pasienter med uavklart årsak til leversykdom. Utføres på gastromedisinsk poliklinikk (sekundærhenvisining) eller Avd. for radiologi (elektronisk henvisning i DIPS og innleggelse dagposten). Inflammatorisk aktivitet og fibrose stadieinndeles etter Metavir A0-3 og F0-4. Kan under- eller overvurdere patologi ettersom histologiske forandringer er ujevnt fordelt i leveren.

Behandling 

Målet for behandling er å forebygge cirrhose og dekompansering, HCC og død.

 

Endepunkter for behandling (prioritert rekkefølge): 1) Vedvarende HBsAg-negativ (funksjonell kurasjon). 2) Vedvarende HBeAg-negativ med virologisk respons (HBV DNA < 2000 IU/ml) og biokjemisk respons (ALAT normal) etter avsluttet behandling. 3) Vedvarende virologisk remisjon (HBV DNA ikke-kvantiterbar) på kontinuerlig behandling.

 

Behandlingsindikasjon: vurderes in henhold til tabellen under.

 

Tabell. Behandlingsindikasjon ved HBeAg positiv og HBeAg negativ kronisk hepatitt B1

 

Leverstivhet (kPa)

HBV DNA (IU/ml)

ALAT (U/l)

HBeAg

Behandlingsindikasjon

≥11,72

Påvisbart

Alle verdier

Alle verdier

Ja

8,0-11,73

< 2 000

Alle verdier

Alle verdier

Nei4

>2 000

Alle verdier

Alle verdier

Ja

< 8,0

< 2 000

Alle verdier

Alle verdier

Nei

>2 000

< 40

Negativ

Betinget 5,6

Positiv

Betinget 5,6,7

>40

Negativ

Ja

Positiv

Ja 8

1Ved gjentatte målinger bestemmes indikasjonen av høyeste målte verdi (dersom denne ikke har en annen åpenbar forklaring).

2Tilsvarer METAVIR F4 eller sikre radiologiske, kliniske og biokjemiske tegn på cirrhose.

3 Tilsvarer METAVIR F2-F3.

4Let etter annen årsak til leverfibrose. Skal måle HBV DNA hver 3. - 6. måned og starte antiviral behandling hvis HBV DNA >2000 enh/ml

5 Følgende faktorer styrker indikasjonen for behandling: Cirrhose eller HCC hos førstegradsslektninger,
mannlig kjønn, høy alder, afrikansk opprinnelse, HBV genotype C, høyt alkoholkonsum,
diabetes/hypertensjon/NAFLD og koinfeksjon med HCV, HDV eller HIV.

6 Leverbiopsi bør vurderes ved ALAT i øvre referanseområde, spesielt hos slanke individer der ALAT
normalt er lav. Hvis METAVIR ≥A2 og/eller ≥F2, behandlingsindikasjon.HBeAg-positiv og ALAT >80 U/l i mer enn 3-12. mnd, behandlingsindikasjon.

7 Hos HBeAg-positive høyviremiske pasienter >30 år, vurder behandling også ved ALAT >40 U/L.

8 Man kan avvente i 3-6 mnd for å se om det skjer en spontan HBeAg-serokonversjon med
normalisering av ALAT. Hvis ikke behandlingsindikasjon. Vurder pegIFN ved HBV genotype A.

Medikamentvalg 

Nukleos(t)idanalog (NA) og pegylert interferon (pegIFN) er aktuelle behandlingsalternativer for både HBeAg-positiv og HBeAg-negativ hepatitt.

  • Enklere administrasjon, mindrebivirkninger, sikrere effekt på virussuppresjon og leverinflammasjon taler til fordel for NA som er det hyppigst valgte behandlingsalternativet.
  • Avgrenset behandlingstid, ingen virusresistens og effekt på HBe-serokonversjonsrate taler til fordel for pegIFN.

Man vil ofte velge forsøk med pegIFN dersom man finner behandlingsindikasjon ved HBeAg-positiv hepatitt, mens man ved HBeAg-negativ hepatitt oftest vil velge NA som førstevalg. Duo-behandling (pegIFN+NA) har ingen dokumentert tilleggseffekt. Fra 2018 har NA inngått i anbud til Legemiddelinnkjøpssamarbeid (LIS) med påfølgende anbefalinger og skrives ut som H-resept med refusjonskode B18.1.

Ad nukleos(t)idanalog (NA): I henhold til Legmiddelinkjøpssamarbeid i sykehus (LIS) Hepatitt B-anbefalinger gjelder til 31.03.2024:
1. Entekavir Sandoz® 0,5 mg x1 er førstevalg.

  • Dersom tidligere behandling med lamivudin eller dekompansert leversykdom, anbefales Entecavir Accord® 1 mg x1.
  • Skal ikke brukes av gravide, kvinner som ønsker graviditet eller ved amming

2. Hos pasienter med kontraindikasjon for entekavir kan man velge Tenofovir disoproxil Mylan® 245 mg x1.
3. Kun i særskilte tilfeller der både tenofovir disoproxilfumorat og entekavir vurderes som kontraindisert, kan man foreskrive tenofovir alafenamide
Vemlidy Abacus®

 

Behandlingsvarighet NA:

  • Behandlingsvarighet er i utgangspunktet livslang.
  • Behandling skal aldri stoppes hos pasienter med cirrhose eller alvorlig fibrose eller hos pasienter med kronisk infeksjon med andre hepatotrope vira (HIV, HCV, HDV og HEV)
  • Pasienter som taper HBsAg kan stoppe behandlingen med kontroll av ALAT og HBsAg etter 1, 2, 3, 6 og 12 mnd. siden sero-reversjon kan forekomme. Hvis HBsAg fortsatt er negativ etter 12 mnd., trengs ingen videre oppfølging.
  • Pasienter som initierte behandling som HBeAg positive og som under behandling har oppnådd HBe-serokonversjon, og som har vært fullt
    virussupprimerte og med normal ALAT i 12 mnd. etter serokonversjonen, kan forsøksvis stoppe behandling under tett monitorering (1, 2, 3, 6, 9 og 12 mnd., deretter hver 3.-6. mnd)
  • HBeAg-negative som har vært stabilt virussupprimerte og med normal ALAT i to år, kan stoppe forsøksvis stoppe behandlingen under tett monitorering (1, 2, 3, 6, 9 og 12 mnd., deretter hver 3.-6. mnd)
  • Kriterier for restart er som i behandlingsindikasjon for HBeAg negativ kronisk hepatitt (Tabell 1).

 

 

Ad pegINF: PegIFN alfa-2a (Pegasys® Roche) 180 µg/uke sc ukentlig. Behandlingstid 48 uker, men dersom HBeAg serokonversjon oppnås tidligere, kan behandlingen avsluttes.

  • Størst sannsynlighet for behandlingsrespons ved HBV DNA < 108 IU/ml, ALAT-forhøyelse og histologisk leverinflammasjon ved behandlingsstart. Genotype A har best behandlingsrespons og genotype D dårligst. Pasienter som etter 12 ukers behandling ikke oppnår qHBsAg < 20 000 IU/ml eller noen reduksjon i qHBsAg-titer, bør seponere pegIFN fordi sannsynligheten for å lykkes med behandlingen da er minimal.
  • Interferon er kontraindisert ved: Ukontrollert psykiatrisk sykdom (spesielt depressiv lidelse), autoimmun sykdom, ubehandlet hyperthyreose, alvorlig hypertensjon, hjertesvikt, coronarsykdom, dårlig regulert diabetes, obstruktiv lungesykdom, organtransplantat, hepatisk encefalopati, dekompensert cirrhose og graviditet. Interferonbehandling må gis med forsiktighet dersom det foreligger cytopenier og epilepsi.

Oppfølging 

Pasientkategori

Blodprøvekontroll på INFP hver 3.-6. mnd., legekonsultasjon minst hver 12. mnd.

Blodprøvekontroll på INFP hver 6.-12. mnd, legekonsultasjon hver 12 mnd.

Sykepleierkontroll ALAT og HBV DNA på INFP hver 12. mnd. 2)

Ubehandlet

Ny-henviste første halvannet året av oppfølging

X

 

 

ALAT >40 (HBeAg-positiv eller HBeAg-negativ hepatitt).

X

 

 

HBeAg positiv infeksjon (ALAT stabilt < 40)

 

X

 

HBeAg-negativ infeksjon («inaktiv bærer») 1)

 

 

X

På behandling

Pågående pegINF

X

 

 

Pågående NA fram til virologisk supprimert og ALAT normalisert

X

 

 

Pågående NA OG virologisk supprimert OG ALAT i referanseområdet

 

X

 

 

  1. HBV DNA < 2000 IU/ml OG ALAT < 40 U/l ved tre påfølgende anledninger over 12-18 mnd. med >3 mnd. mellomrom eller qHBsAg < 1000.
  2. HBV Resyme/F8-frase må være ferdig utfylt i DIPS før pasienten overføres til sykepleiekontroller.

 

Pasienter med cirrhose og tegn til leversvikt henvises Gastromedisinsk poliklinikk.

HCC-overvåkning  

Den aller viktigste risikofaktor for HCC er levercirrhose. Det er kostnadseffektivt å overvåke pasienter med årlig risiko for HCC > 1,5 % Det gjelder følgende pasientgrupper med kronisk HBV:

  • Alle med klinisk bedømt etablert cirrhose eller ved leverstivhet > 11,7 kPa.
  • Menn > 55 år med leverstivhet > 7,9 kPa.
  • Andre pasienter med leverstivhet > 7,9 kPa og som har en eller flere følgende risikofaktorer: Afrikansk etnisitet, diabetes/hypertensjon/NAFLD, HCC hos 1. gradsslektning, genotype C eller alkoholoverforbruk.

Unntaksvis kan overvåking være aktuelt ved leverstivhet < 7,9 kPa når det foreligger multiple risikofaktorer, spesielt hos pasienter over 40 år.

 

Inaktive bærere og alle HBsAg negative trenger ingen HCC-overvåkning.

 

Overvåking gjennomføres med ultralydundersøkelse av lever og serum AFP, begge hver 6. måned

Ved immunsuppresjon 

Alle pasienter som skal ha immunsuppressiv behandling eller cytotoksisk kjemoterapi, skal utredes med anti-HBcore og HBsAg.

 

Anti-HBcore positive pasienter som skal ha immunsuppresjon eller kjemoterapi henvises til spesialist i infeksjonssykdommer. Pasienter som er anti-HBcore negative bør vurderes for vaksine før behandling

 

Pasienten risikostratifiseres1 og vurderes for forebyggende behandling etter følgende skjema:

 

Type immunsuppresjon

HBV-status

 

HBsAg +

Anti-HBcore +

HBsAg –

Anti-HBcore +2

· Hematopoetisk stammcelle- transplantasjon

· Anti-CD20 (f.eks. rituximab)

Profylakse

(Svært høy risiko)

Profylakse

(Moderat risiko)

· Prednisolon >20 mg/d >4 uker

· Anti-CD52 (f.eks. alemtuzumab)

Profylakse

(Høy risiko)

 

Monitorer

(Lav risiko)

· Cytotoksisk kjemoterapi

· Immunsupp. etter organtransplantasjon

· Anti-TNFα

· All øvrig immunsuppresjon ikke spesifisert i andre rubrikker

Profylakse

(Moderat risiko)

Monitorer

(Svært lav risiko)

· Metotreksat

· Azatioprin

Profylakse

(Lav risiko)

 

Monitorer

(Svært lav risiko)

· DAA-beh mot HCV

Profylakse

 

Monitorer

· Immune checkpoint inhibitorer

Profylakse

Monitorer

 

1Risiko for HBV-reaktivering uten profylakse: Svært høy >20 %, høy 11-20 %, moderat 1-10 %, lav < 1 %.

2Anti-HBs inngår ikke i beslutningsgrunnlaget. Observasjonstudier har likevel rapportert lett redusert risiko for reaktivering hos pasienter som er anti-HBs positive

 

Tiltak:

Anti-HBcore negative: Vurder vaksinasjon før immunsuppressiv behandling.

 

HBsAg-positive og hos alle med hematopoetisk stammcelletransplantasjon eller anti-CD20: Entekavir Sandoz® 0,5 mg x1 til 6 mnd. etter avsluttet immunsuppresiv beh. (12 mnd. etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon eller anti-CD20. 12 uker avsluttet DAA-kur mot HCV).

 

Pasienter med påvist reaktivering (ALAT >3x over referanseområdet og alle andre årsaker til ALAT-stigning utelukket): Entekavir Sandoz® 0,5 mg x1 (se også omtale av NA medikamentvalg over).

 

Monitorering: hver 3. måned HBV DNA og ALAT til 12 mnd. etter avsluttet immunsuppresiv behandling

I svangerskap 

Uten tiltak stor fare for perinatal smitteoverføring fra mor til barn. HBeAg positivitet og høy viremi øker smittefare. Immunglobuliner og postnatal vaksinasjon reduserer smitteoverføring med >90 %. Maternell antiviral behandling med NA i siste trimester reduserer smitteoverføring ytterligere hos høyrisikopasienter.

Alle gravide som har påvist HBsAg, henvises til spesialist i infeksjonssykdommer i løpet av andre trimester.

 

Tiltak:

  • Vaksine og immunoglobuliner postnatalt til alle.
  • Dersom maternell HBV DNA >200 000 IU/ml i 2. trimester: Tenofovir Mylan® 245 mg x 1 fra uke 30, seponeres 6 uker post-partum med mindre det er annen grunner til å kontinuere behandlingen. Kombinasjon av antiviral effekt, høy resistensbarriere og sikkerhetshensyn, gjør at kun tenofovir-DF er aktuelt på denne indikasjon (ikke entekavir, ikke TAF).

Smitteverntiltak i sykehus 

Blodsmitteregime. Enerom ved risiko for ukontrollert søl av blod og andre kroppsvæsker.

Meldingsplikt ved påvist tilfelle 

Skriftlig nominativ melding (gruppe A-sykdom) til FHI via https://klinikermelding.fhi.no; husk å sende papirkopi til Bydelsoverlegen (evt til Kommuneoverlegen hvis pasienten bor utenbys), samt å scanne en papirkopi i journalen. Alternativt kan skjema fylles ut i DIPS med papirkopier til MSIS og Bydelsoverlegen (evt til Kommuneoverlegen).