Endemiske mykoser

Infeksjoner med endemiske mykoser affiserer primært luftveier, men kan spres til de fleste organer i kroppen, spesielt ved immunsvikt. Sykdomsbildet kan ha et akutt eller kronisk forløp og kan ikke skilles klinisk fra andre infeksjoner. Penetrerende skader kan føre til direkte inokulasjon av sopp i hud/underhud, evt. bein og ledd. Endemiske mykoser kan persistere in vivo i en latent form i de fleste organer. Reaktivering er ofte assosiert med immunsvikt og kan føre til fokal eller disseminert sykdom.

Følgende agens omtales her: Histoplasma, Coccidioides, Paracoccidioides, Blastomyces, Talaromyces marneffei (tidl. Penicillium marneffei) og Sporothrix.

Endemiske soppinfeksjoner erverves fra miljøet og er forårsaket av sopp som forekommer i jord og råtnende organisk materiale i avgrensede geografiske områder bestemt av soppens miljømessige og klimatiske betingelser for vekst. Disse soppene er dimorfe, dvs. vokser som gjærsopp ved kroppstemperatur, men som muggsopp i naturen.

Mange agens er P3-organismer med fare for laboratoriesmitte ved oppvekst. Reiseanamnese, immunstatus og klinisk mistanke om endemisk mykose skal oppgis på rekvisisjonen.

Biopsier og vev skal sendes både på formalin til histologi OG på saltvann til mikrobiologiske analyser.

Diskuter med lokalt mikrobiologisk laboratorium før prøvetaking for avklaring av hhv. hvilke analyser som gjøres lokalt og hva som må videresendes, samt hvilke prøvematerialer og transportglass og –medier som anbefales. Kontakt evt. også nasjonalt referanselaboratorium for soppdiagnostikk ved OUS RH.

Mikrobiologiske analyser

• Soppmikroskopi med Calcofluor White-farging og muggsoppdyrkning med langtidsinkubering av aktuelle prøvematerialer som aspirat og biopsier fra infisert vev, lymfeknuter, benmarg uten EDTA, sterile væsker, Spinalvæske og BAL eller annet luftveismateriale anbefales.
• Direkte mikroskopi sammen med histologi og cytologi er i mange tilfeller diagnostisk, men dyrkning bør alltid utføres.
• Ved mikroskopisk undersøkelse av blodutstryk og benmarg anbefales farging med PAS og GMS/Grocott i tillegg til Giemsa.
• Soppsekvensering: panfungal sopp DNA med sekvensering kan være nyttig og er aktuelt i de fleste materialene nevnt ovenfor. Obs; for molekylære analyser anbefales benmarg og fullblod på EDTA-glass.
• Ved mikroskopisk påvisning av sopp i vev kan påvisning av sopp DNA med sekvensering ha bra sensitivitet.
• Spesifikke PCR analyser for endemiske sopp inngår foreløpig ikke i diagnostiske anbefalinger, men forventes å få økende betydning og er et alternativ der ordinær diagnostikk ikke fører frem. Analysene tilbys i EDTA-blod, benmarg, serum, vev, sterile kroppsvæsker og BAL ved enkelte europeiske referanselaboratorierer og forsendelse kan være aktuelt i samråd nasjonalt referanselaboratorium for soppsykdommer ved OUS RH.
• Blodkultur: Ved mistanke om fungemi anbefales 2-4 sett. Mykobakterieflaske og soppflaske, alternativt en ekstra aerob flaske, bør benyttes sammen med ordinære blodkulturflasker for å øke sensitiviteten. Dimorfe sopp kan vokse i mykobakterieflasken som rutinemessig langtidsinkuberes.
• Vev, sterile væsker og benmarg kan også inokuleres på soppflaske og mykobakterieflaske.
• Histoplasma-Ag (sendeanalyse) tilbys ved enkelte europeiske referanselaboratorier. Enkle antigentester mot andre agens til bruk i lavendemiske land er under utprøving, men foreløpig ikke tilgjengelig i Europa.
• Serologi
  • Påvisning av Blastomyces dermatitidis antistoff, Coccidioides immitis/posadasii antistoff og Histoplasma capsulatum antistoff (OUS, RH) har varierende sensitivitet og spesifisitet avhengig av pasient, agens og sykdomsbilde og analyseres alltid samtidig.
  • Beta-glukan (OUS, RH) kan ofte påvises i serum ved systemiske infeksjoner med Histoplasma, Paracoccidioides og Talaromyces, men er mindre sannsynlig ved Coccidioidioides og Blastomyces-infeksjoner.
  • Galaktomannan kan ofte påvises i serum eller BAL da analysen kan kryssreagere med komponenter av celleveggen til T. marneffei, Histoplasma og Blastomyces.

Histopatologiske undersøkelser

Histologisk kan disse soppene ses som intra- eller ekstracellulær gjærsopp i vev. Granulomatøs betennelse er vanlig, men kan mangle ved immunsvikt. Soppfarging med PAS og Grocott anbefales av formalinfiksert vev. Noen dimorfe sopp kan ha typisk morfologisk bilde som tillater artsbestemmelse, andre må bekreftes ved dyrkning eller genteknologi for sikker diagnose.

Radiologiske undersøkelser

Radiologisk utredning er viktig for kartlegging av organaffeksjon og for evaluering av behandlingsrespons avhengig av klinikk.

• Type og lengde av antifungal behandling varierer med agens, organaffeksjon, alvorlighetsgrad og immunstatus. Infeksjonsmedisiner bør alltid konsulteres. Reduksjon/seponering av evt. pågående immunsuppresjon bør vurderes, men kun etter konferering med behandlingsansvarlige spesialist
• Sjekk for interaksjoner ved bruk av azoler
• Serumspeil ved bruk av azoler tilgjengelig for itrakonazol, vorikonazol og isavukonazol (OUS). Første måling etter 7-14 dgr. for itrakonazol, etter 4-7 dgr. for vorikonazol og etter 5-7 dgr. for isavukonazol. Måling av serum-speil er aktuelt også senere under behandlingen
• For spesifikk behandling av annen enn de nedenfor nevnte organaffeksjoner, se litteraturliste og interaktive kliniske oppslagsverk

Disse infeksjonene spres ikke mellom mennesker.

Ingen av tilstandene er meldepliktige

Bakgrunn

• Etiologi: Histoplasma capsulatum (subspecies H. capsulatum var.capsulatum og H. capsulatum var.duboisii)
• Geografisk distribusjon: USA, Sentral- og Sør- Amerika. Afrika, regionalt i Asia. Også beskrevet i midtre/sørlige Europa og Australia
• Smittevei: Inhalasjon av sporer fra ekskrementer fra fugl/flaggermus i jordsmonn

Klinikk

Infeksjon kan være asymptomatisk. Lungeinfeksjon med varierende klinisk bilde, fra influensalignende til alvorlig respirasjonssvikt. Kronisk lungeinfeksjon med kaviteter og tuberkuloselignende symptomer med hoste, vekttap og feber. Ekstrapulmonale symptomer: Perikarditt, mediastinal lymfadenopati, artritt/artralgi, erytema nodosum. Immunsvekkede kan utvikle disseminert infeksjon i bl.a. lever-, nyre- og benmarg.

Behandling 

Akutt lungeaffeksjon

• Mild/moderat sykdom: Ingen behandling kan vurderes hos immunfriske med kun lungesymptomer < 1 mnd.
• Mild/moderat sykdom ved immunsvekkelse eller lungesymptomer > 1mnd.: Itrakonazol (200 mg po x 3 i 3 døgn, deretter 200 po mg x 2 i 6-12 uker)
• Alvorlig pneumoni: Liposomalt amfotericin B (3-5 mg/kg x 1) iv + evt. metylprednisolon 0.5-1 mg/kg/dg i 1-2 uker, etterfulgt av itrakonazol (200 mg x 3 po i 3 døgn, deretter 200 mg x 2 po i 6-12 uker). Forlenget behandling opptil 6-12 mnd. aktuelt hos immunsupprimerte eller immunkompetente med kardiopulmonal komorbiditet

Kronisk pulmonal histoplasmose

Itrakonazol 200 mg x 3 po i 3 døgn, deretter 200 mg x 1-2 po i minst 12 mnd.

Bakgrunn

• Etiologi: Coccidioides immitis og C. posadasii
• Geografisk distribusjon: Sørvest i USA, Latin-Amerika
• Smittevei: Inhalasjon av sporer fra tørr jordsmonn/sand

Klinikk

Vanlig årsak til samfunnservervet lungebetennelse i regioner der sykdommen er endemisk. Kalles «Valley fever». Om lag 50% har subklinisk infeksjon. Hvis symptomer, sees influensalignende bilde med luftveissymptomer og feber 1-3 uker etter eksponering. Reaktivering kan ved immunsvikt oppstå årevis etter eksponering. De fleste med pneumoni restitueres i løpet av uker til måneder med eller uten behandling. I alvorlige tilfeller ses komplisert lungesykdom (noduli, pleurasykdom, kavitær sykdom) eller spredning til skjelett, hud eller CNS (subakutt/kronisk meningitt, evt. med hjernenerveaffeksjon).

Behandling

Lungesykdom

• Mild sykdom: Kan ofte avventes hos immunfriske uten kardiopulmonal komorbiditet
• Mild/moderat sykdom: Flukonazol (400 mg x 1 po) eller Itrakonazol (200 mg x 2 po) i 3-12 mnd.
• Alvorlig sykdom: Liposomalt amfotericin B (3-5 mg/kg x 1 iv) eller flukonazol (800-1200 mg x 1 po/iv). Kombinasjonsbehandling kan være aktuelt initialt før overgang til monoterapi med triazol når klinisk stabil. Eradikasjon er ikke alltid mulig og vedlikeholdsbehandling over lengre tid / livslangt kan være aktuelt
• Kirurgi aktuelt ved obstruktive masser, persisterende kaverner og kaverneruptur

Bakgrunn

Høy prevalens i endemiske regioner. Akutt eller subakutt infeksjon hos 10%. Vanlig hos barn og ungdom. Kronisk infeksjon utbredt hos voksne, særlig menn (mann:kvinne - 20:1). Vanligvis ikke assosiert med immunsvikt.

• Etiologi: Paracoccidioides brasiliensis og P. lutzii
• Geografisk distribusjon: Latin-Amerika, spesielt Brasil, Colombia og Venezuela
• Smittevei: Innånding av sporer fra jord. Soppens økologiske nisje er ikke godt forstått. Sykdommen mer vanlig hos bønder/landbruksarbeidere

Klinikk 

Opptrer vanligvis som en kronisk luftveissykdom flere år etter eksponering. Kan ha et tuberkulose- eller KOLS-lignende klinisk bilde. Sjeldnere en akutt/subakutt form. Lesjoner i munn, svelg, nese og hud svært vanlig. Feber. Vekttap. Kan disseminere til lymfeknuter, binyrer, bein/ledd, CNS og andre organer. Diare, malabsorpsjon. Evt. eosinofili. Mb. Addison ved binyre-affeksjon.

Behandling

Alle bør behandles. Paracoccidioides spp. er følsom for mange ulike midler, inkl. azoler, terbinafin og amphotericin B samt sulfonamid-derivater (TMP/SMX).

• Mild sykdom: Anbefalt førstevalg: Itrakonazol (200 mg x 1 po) i 6-9 mnd.
• Moderat sykdom: Itrakonazol (200 mg x 1 po) i 12-18 mnd.
• Alvorlig sykdom: Liposomal amfotericin B iv eller TMP-SMX iv i 2-4 uker, før overgang til langvarig po behandling (itrakonazol, vorikonazol eller TMP-SMX)

Bakgrunn

• Etiologi: Oftest Blastomyces dermatitidis, B. gilchristii, og B. helicus
• Geografisk distribusjon: USA og grenseområdet mellom USA og Canada Kun sporadiske tilfeller rapportert i Afrika sør for Sahara
• Smittevei: Inhalasjon av luftbårne konidier fra fuktig jordsmonn, råtnende treverk og organisk materiale

Klinikk

Ofte asymptomatisk. Alternativt subakutt innsynkning med progredierende symptomer over uker til måneder. Lungeaffeksjon med både akutt og kronisk bilde. Kan klinisk og radiologisk ligne på lungekreft eller tuberkulose, bortsett fra at hilær lymfadenopati er uvanlig. Ekstrapulmonal blastomykose involverer ofte hud (både ved direkte inokulasjon og ved hematogen disseminering), bein, urinveier, CNS (kronisk meningitt) og genitalia.

Behandling

Anbefales ved alle former for blastomykose. Alvorlighetsgrad og underliggende immunsuppresjon styrer behandlingsvalg.

• Mild/moderat sykdom: Itrakonazol kapsler 200 mg x 3 po eller mikstur 2.5 mg/kg x 3 po i 3 døgn, deretter 200 mg x 1-2 po i 6-12 mnd.
• Alvorlig sykdom: Initialt liposomalt amfotericin B 3-5 mg/kg x 1 iv i 1–2 uker før overgang til itrakonazol. For CNS-affeksjon, se litteraturliste

Bakgrunn

• Etiologi: Talaromyces marneffei (tidligere Penicillium marneffei)
• Geografisk distribusjon: Sørøst-Asia og Øst-Asia, spesielt Thailand, Kina, Vietnam, India
• Smittevei: Inhalasjon av sporer fra miljøet. Reservoar for T. marneffei er bambusrotter

Klinikk

Rammer hovedsakelig pasienter med ubehandlet hiv-infeksjon. Langvarig, intermitterende feber. Lungesymptomer med varierende radiologiske funn (pleural effusjon, trakeale/endobronkiale lesjoner, kaviteter, noduli). Hudlesjoner i form av papler/noduli, ofte med sentral nekrose. Immunsvekkede rammes hyppigst, og kan utvikle disseminert sykdom med affeksjon av glandler (cervikalt eller mediastinalt), lever, milt, bein/ledd, GI-traktus og benmarg med ledsagende cytopenier.

Behandling

Alle med påvist sykdom bør behandles.

• Mild sykdom: Itrakonazol 200 mg x 2 po i 12 uker, deretter 200 mg x 1 po inntil symptomregress og CD4-tall > 100 celler/mm³ i > 6 mnd.
• Moderat / alvorlig sykdom: Liposomal amfotericin B 3-5 mg/kg x 1 iv i 2 uker, etterfulgt av Itrakonazol 200 mg x 2 po i 10 uker; deretter Itrakonazol 200 mg x 1 po inntil CD4 > 100 celler/mm³ i > 6 mnd. Vorikonazol, men ikke flukonazol, er et alternativ hvis ikke liposomal amfotericin B eller itrakonazol tolereres
• Sekundærprofylakse må vurderes hos immunsvekkede etter fullført behandlingsløp
• Varighet av konsolidering- og vedlikeholdsbehandling for pasienter uten hiv-infeksjon er ikke kjent

Bakgrunn

• Etiologi: Sporothrix schenckii, S. brasiliensis, S. globosa, S. mexicana
• Geografisk distribusjon: I de fleste verdensdeler, men hyppigst forekommende i Latin-Amerika (spesielt Brasil), sydlige USA, Kina, Japan og Sørøst-Asia (India, Thailand, Vietnam)
• Smittevei:
  • Kutan/lymfokutan sykdom: Direkte inokulasjon gjennom hud/underhud etter traume/kontakt med jordsmonn inkl. etter bitt, kloring eller kontakt med sekreter fra smittede dyr (katter og andre dyr)
  • Lungeinfeksjon: Inhalasjon av konidier

Klinikk

Ofte subakutt-kronisk bilde som affiserer hud og lymfesystem. Vanligvis noen ukers inkubasjonstid. Subkutan nodul (+/- ulcerasjon) ved inokulasjonsstedet, evt. ledsaget av spredning og dannelse av flere lesjoner langs nærliggende lymfekar (lineær distribusjon). Smerter og hevelser ved ledd/bein-affeksjon. Lungerelaterte symptomer. Vekttap og feber. Meningitt. Immunfriske får vanligvis bare kutan sykdom, mens immunsvekkede kan utvikle disseminert sykdom.

Behandling

Begrensede behandlingsmuligheter og data.

• Lymfokutan sykdom: Itrakonazol 200 mg x 1 po frem til 2-4 uker etter tilheling, ofte totalt i 3-6 mnd.
• Osteomyelitt: Itrakonazol 200 mg x 2 po i minst 12 mnd.