HOLDBARHETSVURDERINGER

Den rekonstituerte oppløsningen er hypotonisk og må fortynnes ytterligere før administrering med 500 ml natriumklorid 9 mg/ml injeksjonsoppløsning (1000 ml hvis dosen er høyere enn 500 mg), eller med en tilstrekkelig mengde natriumklorid 9 mg/ml oppløsning for å oppnå en endelig TEPADINA-konsentrasjon mellom 0,5 og 1 mg/ml.

Natriumklorid

9 mg/ml

TEPADINA 15 mg rekonstitueres med 1,5 ml vann til injeksjonsvæsker.

TEPADINA 100 mg rekonstitueres med 10 ml vann til injeksjonsvæsker.

Infusjonspose

Etter rekonstituering

Kjemisk og fysisk bruksstabilitet etter rekonstituering har vært påvist i 8 timer ved 2°C – 8°C.

Etter fortynning

Kjemisk og fysisk bruksstabilitet etter fortynning har vært påvist i 24 timer ved 2°C – 8°C, og i 4 timer ved 25°C.

SPC TEPADINA

Dato for

lest: 23.05.2024

Dato for

SPC

oppdatert:

28.03.2023

TEPADINA

pulver og væske til infusjonsvæske, oppløsning

Pulver

Ingen

Oppløsningsvæske Natriumklorid

Vann til injeksjonsvæsker

1 mg/ml

TEPADINA pose skal rekonstitueres med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske, oppløsning. Den endelige rekonstituerte oppløsningen oppnås etter anbrudd av den brytbare forseglingen mellom de to kamrene og blanding av innholdet (pulver og oppløsningsvæske) inntil pulveret er fullstendig oppløst. Etter rekonstituering med oppløsningsvæsken inneholder hver ml oppløsning 1 mg tiotepa. Bare fargeløs oppløsning uten synlige urenheter skal anvendes.

Tokammerpose

Etter aktivering av posen og rekonstituering

Kjemisk og fysisk stabilitet

av rekonstituert oppløsning i

den aktiverte posen er vist i opptil 48 timer ved 2 °C – 8 °C

og i opptil 6 timer ved 25 °C.

SPC TEPADINA

Dato for

lest: 23.05.2024

Dato for

SPC

oppdatert:

28.03.2023

Thiotepa Riemser pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Ingen

Den rekonstituerte oppløsningen er hypotonisk og må fortynnes ytterligere før administrering med 500 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsoppløsning (1000 ml hvis dosen er høyere enn 500 mg), eller med en tilstrekkelig mengde natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) oppløsning for å oppnå en endelig Thiotepa Riemser-konsentrasjon mellom 0,5 og 1 mg/ml.

Thiotepa Riemser 15 mg pulver må rekonstitueres med 1,5 ml vann til injeksjonsvæsker.

Thiotepa Riemser 100 mg pulver må rekonstitueres med 10 ml vann til injeksjonsvæsker.

Infusjonspose

Etter rekonstituering Kjemisk og fysisk bruksstabilitet etter rekonstituering har vært påvist i 8 timer ved 2–8 °C.

Etter fortynning Kjemisk og fysisk bruksstabilitet etter fortynning har vært påvist i 24 timer ved 2–8 °C, og i 4 timer ved 25 °C.

SPC Thiotepa Riemser

Dato for

lest: 09.09.2024

Dato for

SPC

oppdatert:

06.01.2023

ANNEN RELEVANT STABILITETSDOKUMENTASJON

Kilde

Informasjon

Lenke/vedlegg

Micromedex med Martindale via https://www.helsebiblioteket.no/

Maximum reported stability periods:

Note: Concentration-dependent stability. See Stability section.

In D5W (5 mg/mL)- 3 days at room temperature and 14 days refrigerated.

In D5W (0.5 mg/mL)- 8 hours at room temperature and refrigerated

In NS (3 mg/mL)- 24 hours at room temperature and 48 hours refrigerated.

In NS (0.5 mg/mL)- 8 hours at room temperature and 48 hours refrigerated

____________________________________________________________________________

Infusion Solutions:

The manufacturer recommends diluting thiotepa in sodium chloride 0.9% for infusion. Dextrose, dextrose-saline mixtures, Ringer’s or lactated Ringer’s injections had also been recommended for infusion previously.

The manufacturer states in the current labeling that thiotepa diluted in sodium chloride 0.9% should be used immediately after preparation.

However, the previous labeling noted a dependency of stability on drug concentration. At a high concentration of 5 mg/mL in sodium chloride 0.9% was stated to be stable for 24 hours at room temperature and refrigerated. At concentrations of 1 and 3 mg/mL, the drug was stable for 24 hours at room temperature (7 to 10% loss) and 48 hours refrigerated (about 4% loss). But at 0.5 mg/mL, the drug was unstable and should be used immediately after mixing. At this low concentration, losses of 7% and 13% occurred at room temperature in 8 hours and 24 hours, respectively.

Thiotepa forms a chloro-adduct in chloride-containing solutions. The rate of formation of the adduct is dependent on the drug’s concentration and storage temperature with increased formation at lower drug concentrations and at room temperature. Refrigeration can slow but not eliminate adduct formation. Substantial adduct is formed in as little as 8 hours at room temperature at thiotepa concentrations of 0.5 mg/mL but not until 24 and 48 hours in 3 and 5 mg/mL concentrations, respectively.

Xu and Trissel reported a similar pattern of concentration-dependent stability in dextrose 5%. Thiotepa 5 mg/mL in dextrose 5% exhibited 10% loss in 3 days at room temperature and 14 days refrigerated. However at 0.5 mg/mL, losses of about 10% and 17% occurred in 8 and 24 hours, respectively.

11651 :

Murray KM, Erkkila D, Gombotz WR,

Et al Stability of thiotepa (lyophilized) in 0.9% sodium chloride injection

. Am J Health Syst Pharm 1997 54 2588-91

30815 :

Xu QA, Trissel LA, Zhang Y,

Et al Stability of thiotepa (lyophilized) in 5% dextrose injection at 4 and 23 °C. Am J Health Syst Pharm 1996 53 2728-30

Stabilis.org

Monographie - Thiotepa - Stabilis 4.0

Bibliographie - 4748 - Stabilis 4.0

Bibliographie - 302 - Stabilis 4.0

Bibliographie - 4677 - Stabilis 4.0

VURDERING AV KJEMISK STABILITET

SPC-en til Tepadina konsentrat angir en holdbarhet på 24 timer i kjøleskap og 4 timer i romtemperatur, mens SPC-en til Tepadina pulver oppgir 48 timer i kjøleskap og 6 timer i romtemperatur. Verken konsentratet eller pulveret inneholder hjelpestoffer, derfor vil begge holdbarhetene være relevant for denne vurderingen. Tiotepa skal administreres som en kontinuerlig infusjon over 24 timer i visse barneprotokoller, noe som krever lengre holdbarhet ved romtemperatur.

Mainz-klinikken i Gøteborg gjennomførte i 2023 en stabilitetsstudie som viser at tiotepa oppløst i natriumklorid 9 mg/ml, med sluttkonsentrasjoner på 1, 2 og 3 mg/ml, har en holdbarhet på 24 timer ved romtemperatur. Samme studie viser at for de samme konsentrasjonene er tiotepa oppløst i glukose 50 mg/ml stabil i 3 døgn ved romtemperatur. Holdbarheten i kjøleskap er lengre enn dette.

Micromedex refererer til to studier som er brukt i denne vurderingen. Resultatene fra disse studiene indikerer at holdbarheten ved romtemperatur reduseres eksponentielt med synkende sluttkonsentrasjon i oppløsningen.

Basert på disse studiene konkluderes det med at tiotepa i natriumklorid 9 mg/ml og glukose 50 mg/ml, med en sluttkonsentrasjon på 1 mg/ml, har en holdbarhet på 48 timer i kjøleskap, hvorav 24 timer kan være ved romtemperatur.

INKOMPATIBILITET OG FILTRERING

Filtrering: Infusjonsvæsken må administreres til pasienter ved bruk av et infusjonssett utstyrt med et 0,2 mikrometer filter. Filtrering endrer ikke oppløsningens styrke.

Tiotepa må ikke administreres samtidig med cyklofosfamid når begge legemidlene er tilstede i samme kondisjoneringsbehandling. TEPADINA må gis etter at alle infusjoner med cyklofosfamid er fullført. Samtidig bruk av tiotepa og andre myelosuppressive eller myelotoksiske midler (f.eks. cyklofosfamid, melfalan, busulfan, fludarabin, treosulfan) kan potensiere risikoen for hematologiske bivirkninger grunnet overlappende toksisitetsprofiler av disse legemidlene.

HÅNDTERING OG EVENTUELL INFORMASJON

Cytostatikum, ikke vevstoksisk/vevsirriterende, teratogent i dyrestudier.

Lokale reaksjoner forbundet med utilsiktet eksponering for tiotepa kan forekomme. Det anbefales derfor å bruke hansker når oppløsningen til infusjonsvæsken klargjøres. Dersom tiotepa oppløsningen utilsiktet kommer i kontakt med huden, må huden umiddelbart vaskes grundig med såpe og vann. Dersom tiotepa utilsiktet kommer i kontakt med slimhinner, må de skylles grundig med vann (SPC).

Støtteinformasjon for apotek om konfigurasjon i CMS

Ikke aktuelt.

KONKLUSJON

På bakgrunn av stabilitetsdokumentasjon og vurderinger av kjemisk stabilitet og holdbarhet, kan holdbarhet på TIOTEPA i CMS settes til:

48 timer i kjøleskap

Infusjonsvæske: Natriumklorid 9 mg/ml og glukose 50 mg/ml

Konsentrasjonsgrense: fastkonsentrasjon 1 mg/ml

Etikett-tekst: av dette holdbar 24 timer i romtemperatur

ANSVARSFRASKRIVELSE HOLDBARHETSVURDERINGER

Holdbarhetsvurderingene i https://kurbibliotek.metodebok.no/ er utarbeidet for bruk av Sykehusapotekene HF. Holdbarhetene det er konkludert med er basert på virkestoffenes kjemiske og fysikalske stabilitet og med et utgangspunkt i maksimal 7 dager holdbarhet.

Når holdbarhetsvurderingen skal tas i bruk må også maksimal mikrobiologisk holdbarhet validert for aktuelt produksjonssted eller opptrekksted vurderes. Ved tilbakemeldinger eller kommentarer relatert til holdbarhetsvurderingen send e-post til cms@ous-hf.no.