Akutt lymfoblastisk leukemi hos barn, HR-protokoll blokk A.

Kuren er laget med dosestiger. Cytodose velger dermed automatisk riktig dose ut fra pasientens alder. 

*) Etoposidfosfat er spesielt velegnet til de minste barna av hensyn til volumbelastningen, samt at etoposidfosfat ikke inneholder benzylalkohol. 

**) Protokollen sier iv infusjon, og det er dette vi hovedsakelig kommer til å bruke. Im administrasjon er fremdeles tillatt ifølge protokollen

***) Etter et asparaginasefritt intervall skal infusjonstiden forlenges til 2-3 timer, eventuelt kan infusjonstiden trappes opp. Dette vil gjelde for HR-pasienter som har kommet til blokkbehandlingen, se avsnittet om spesielle forholdsregler. Se ev. også «Supportive care recommendations» datert 30.10.2021.

Intratekal behandling dag 1 bestilles separat (bruk ped felles 001: Metotreksat i.t. barn eller ped all 093: Trippel i.t.).

Første A-blokk (A1) skal starte på behandlingsdag 78, men kan begynne før hvis pasienten ikke er i remisjon på dag 71.

HR-pasientene får blokkbehandling (1-6 blokker), vanligvis i følgende rekkefølge: A1-B1-C1-A2-B2-C2, men rekkefølgen kan individualiseres etter respons og eventuell toksisitet, se protokoll.

Neste kur (blokk B) gis tidligst 3 uker etter start av blokk A, se protokoll

Klinisk vurdering av lege før hver blokk. Det skal tas benmargskontroll ved starten av hver blokk til MRD er negativ

Pasienten må være i tilfredsstillende klinisk tilstand uten infeksjon av betydning.

Eventuell mukositt må være i bedring.

Blokken kan startes tidligst 3 uker etter start av foregående blokk.

Når kuren først er startet, skal den gjennomføres uavhengig av blodverdier.

Blodprøvekrav: For pasienter i remisjon på dag 71 og ved andre A-blokk: Nøytrofile ≥ 0,5 og trombocytter ≥ 80 (stigende). Pasienter som ikke er i remisjon på dag 71, kan starte A-blokken før dag 78 uavhengig av blodverdier så lenge deres kliniske tilstand tillater det.

Andre blodprøver:

• Blodprøve til terapeutisk monitorering (TDM) av asparaginase: Se protokoll.
  • TDM-prøver er spesielt viktige hvis det er gitt premedikasjon!
• Før hver dose PEG-asparaginase: bilirubin, ALAT, triglyserider (nytt fra juni 2021)
• Amylase/lipase på indikasjon
• Blodsukkerkontroll

Ingen før start av blokken.

• Før PEG-asparaginase:
  • Hydrokortison (Solu-Cortef®) 2 mg/kg (maks 100 mg) iv 30 min før infusjonen
  • H1-antagonist: Deksklorfeniramin 0,05 mg/kg (maks 2 mg) iv 30 min før infusjonen eller alternativt preparat (klemastin er ikke registrert i Norge)

Middels til høy emetogenisitet, individuell kvalmebehandling.

Husk kvalmebehandling før intratekal trippel.

Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

• G-CSF (filgrastim) startes 1-5 dager etter PEG-asp., i dosering 5 µg/kg daglig sc.
• Gis i minimum 5 dager, til nøytrofile > 10 i én måling eller > 3 i 3 dager på rad.
• Seponeres minst 24 timer før start av neste kur.
• Husk pneumocystisprofylakse (skal fortsette gjennom hele kuren) og eventuell sopprofylakse

Intratekal injeksjon:

• Ved intratekal injeksjon: trombocytter ≥ 50 x 10⁹/L, gi evt. trombocyttransfusjon.
• Ta prøve til telling av hvite og røde, og eventuelt protein og cytospin ved hver spinalpunksjon.
• Etter intratekal behandling skal pasienten ligge med senket hodeende i 30-60 minutter for å bedre fordelingen av medikamentet/medikamentene. Ta prøve til telling av hvite og røde, protein og cytospin ved hver spinalpunksjon!

Hydrering/ væskeblanse:

• Urin-stix x 1 daglig mhp. hematuri, oftere ved behov

• Hydrering knyttet til syklofosfamid: glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 70 mmol og KCl 20 mmol pr. 1000 ml, 83 ml/m²/time. Kan eventuelt erstattes av væske po. Kan avsluttes etter siste mesnadose hvis pasienten drikker bra og det ikke er hematuri.

Anafylaksiberedskap for PEG-asparaginase og etoposid: Adrenalin 1 mg/ml (0,1 mg/10 kg, maks 0,5 mg) im og hydrokortison (SoluCortef®), oftest 50-100 mg iv, samt deksklorfeniramin, se eHåndbok - Anafylaksiberedskap hos barn (ous-hf.no)

PEG-asparaginase:

• Etter et asparaginasefritt intervall på mer enn 2 uker (i praksis dag 71 for SR, dag 78 for IR-Low, IR-High og T-ALL og i alle HR-blokkene, samt ved ev. forsinkelser grunnet toksisitet) skal infusjonstiden forlenges til 2-3 timer, eventuelt kan infusjonstiden trappes opp, se «Supportive care recommendations» datert 30.10.2021.
• I tillegg skal det gis premedikasjon før PEG-asparaginase fra og med dose 3, se spesifikasjoner under eget avsnitt om premedikasjon.
• Lege må ordinere premedikasjon og infusjonstid for PEG-asparaginase i Metavision.
• Hvis tr.c. < 30 ved planlagt intramuskulær injeksjon: Gi trombocyttransfusjon først.
• Pasienten må overvåkes første 15-30 min. av infusjonen (30 min. på 3. og 4. dose, 15 minutter på øvrige doser). På OUS betyr dette fastvakt.
• Pasienten må observeres i avdelingen i minst 1 time etter infusjon, 2 timer etter intramuskulær injeksjon
• Ved allergisk reaksjon/«silent inactivation»: PEG-asparaginase må senere erstattes med Erwinia-asparaginase, se «dosejustering» og protokoll
• Asparaginase er assosiert med pankreatitt, og etter alvorlig pankreatitt hender det at all videre behandling med asparaginase må seponeres.
• Ved allergisk reaksjon på PEG-asparaginase:  
  • Stopp infusjonen og gi behandling
  • Send peak-prøve til Århus sammen med beskrivelse av symptomer og hvor stor del av infusjonen som hadde gått inn før reaksjonen oppsto
  • Etter alvorlig reaksjon (anafylaktisk sjokk) eller bekreftet ekte allergisk reaksjon:
    • Bytt preparat til Erwinia-asparaginase (krisantaspase)
  • Etter mild/moderat reaksjon:
    • Vurder reeksponering under overvåking, og ta hyppige prøver til TDM
    • Reeksponering bør skje innen 3 dager (samme dag ved mild reaksjon som har gått over)
    • Premedikasjon gis 30 min. før infusjon:
      • Hydrokortison 2-10 mg/kg (maks 500 mg) iv eller metylprednisolon 1-2 mg/kg iv, eventuelt en ekstra dose 6-12 timer før infusjonen
      • H1-antagonist: deksklorfeniramin 0,05 mg/kg (maks 2 mg) iv eller alternativt preparat
      • Forlenget infusjonstid til 2-3 timer/opptrappende infusjonshastighet
      • Valgfritt: paracetamol 15 mg/kg, ev. montelukast
  • Obligatoriske prøver til TDM: peak-prøve og dag 3, 7 og 14 etter infusjonen

Etoposid:

• Anafylaksiberedskap må være tilgjengelig ved etoposidinfusjonen.

• OBS! In-line filter skal ikke brukes ved intravenøs administrasjon av etoposid da det er observert økt risiko for infusjonsrelaterte overfølsomhetsreaksjoner ved bruk av filter.

Det skal tas benmargskontroll ved starten av hver blokk til MRD er negativ.

Ellers etter individuell vurdering

Dosen syklofosfamid og etoposid(fosfat) justeres etter alder: Se kurmatrise:

• ≥ 6 måneder: full dose
• 2-6 måneder: 3/4 av full dose basert på kroppsoverflate
• 0-2 måneder: 2/3 av full dose basert på kroppsoverflate

Dosen PEG-asparaginse justeres etter alder: Se kurmatrise:

• Alder < 16 år: 1500 E/m²
• Alder ≥ 16 år: 1000 E/m²

Ved allergisk reaksjon/«silent inactivation»: PEG-asparaginase kan eventuelt erstattes med Erwinia-asparaginase. Én dose PEG-asparaginase erstattes med (6-)7 doser Erwinia-asparaginase à 20.000 IE/m², gis hver annen dag (detaljert flere steder i protokollen)

Erwinia-asparaginasekurene har kurnummer

• ped ALL 012a (enkeltdose im)
• ped ALL 012c (7 doser im)
• ped ALL 013a (enkeltdose iv)
• ped ALL 013b (7 doser iv)
• ped ALL 013c (2 doser iv, 1 dose im)

Etoposid og syklofosfamid er vevsirriterende, men ikke vevstoksiske.

PEG-asparaginase er ikke vevsirriterende eller vevstoksisk
Cytostatika - tiltak ved ekstravasasjon

Aksidentell overdose av metotreksat intratekalt
Siden både MTX og cytarabin leveres i ulike konsentrasjoner, er det mulig å gi f. eks. 10-dobbel dose. I så fall kan en ampulle carboxypeptidase (Voraxase®) settes intratekalt (appendix 10 A2G i protokollen).

Syklofosfamid: vesentlig renal
Etoposid: dels renalt, dels fekalt
Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Kuren er svært myelosuppressiv, og pasienten må følges svært nøye etter avsluttet kur. Syklofosfamid kan gi hemorrhagisk cystitt, motvirkes ved god hydrering og mesna

Etoposid kan gi anafylaktiske reaksjoner

PEG-asparaginase: allergiske reaksjoner, pankreatitt, se ovenfor. Blodsukkerøkning, økt tromboserisiko.

Cytarabin
Metotreksat  
Prednisolon

Syklofosfamid

Mesna

Etoposid  

Pegaspargase

Etoposidfosfat