Akutt lymfoblastisk leukemi hos barn, HR-protokoll blokk B

Kuren er laget med dosestiger/dosegrupper. Cytodose velger dermed automatisk riktig dose ut fra pasientens alder/vekt. 

*) Forordnes i MetaVision. 

Ved TPMT-mangel: redusert dose 6-merkaptopurin, se protokoll.

**) Protokollen sier iv infusjon, og det er dette vi hovedsakelig kommer til å bruke. Im administrasjon er fremdeles tillatt ifølge protokollen

***) Etter et asparaginasefritt intervall skal infusjonstiden forlenges til 2-3 timer, eventuelt kan infusjonstiden trappes opp. Dette vil gjelde for HR-pasienter som har kommet til blokkbehandlingen, se avsnittet om spesielle forholdsregler. Se ev. også «Supportive care recommendations» datert 30.10.2021.

#) Vi har ikke inkludert dosene til de under 2 mnd i kuren da det i praksis ikke er mulig å få denne kuren i en alder av under 2 mnd. Dersom det mot formodning skulle bli aktuelt å gi kuren til pasient under 2 mnd, må dosene i Cytodose reduseres prosentvis ved rekvirering.

Intratekal behandling dag 1 bestilles separat (bruk ped felles 001: Metotreksat i.t. barn eller ped all 093: Trippel i.t.). 

HR-pasientene får blokkbehandling (1-6 blokker), vanligvis i følgende rekkefølge: A1-B1-C1-A2-B2-C2, men rekkefølgen kan individualiseres etter respons og eventuell toksisitet, se protokoll.

Neste kur (blokk C) gis tidligst 3 uker etter start av blokk B, se protokoll

Klinisk vurdering av lege før hver blokk.

Det skal tas benmargskontroll ved starten av hver blokk til MRD er negativ

Pasienten må være i tilfredsstillende klinisk tilstand uten infeksjon av betydning. Eventuell mukositt må være i bedring. Blokken kan startes tidligst 3 uker etter start av foregående blokk. Når kuren først er startet, skal den gjennomføres uavhengig av blodverdier.

Blodprøvekrav: Nøytrofile ≥ 0,5 og trombocytter ≥ 80 (stigende).

Normal nyrefunksjon.

Transaminaser må ikke være > 10 x «upper normal limit».

Dersom pasienten ikke er i remisjon etter foregående blokk A, kan blokken starte uavhengig av blodprøvesvar, hvis pasientens generelle tilstand tillater det.

Andre blodprøver:

• Blodprøve til terapeutisk monitorering (TDM) av asparaginase: Se protokoll.
  • TDM-prøver er spesielt viktige hvis det er gitt premedikasjon!
• Før hver dose PG-asparaginase: bilirubin, ALAT, triglyserider (nytt fra juni 2021)
• Amylase/lipase på indikasjon
• Blodsukkerkontroll

Ingen før start av blokken

• Før PEG-asparaginase:
  • Hydrokortison (Solu-Cortef®) 2 mg/kg (maks 100 mg) iv 30 min før infusjonen
  • H1-antagonist: Deksklorfeniramin 0,05 mg/kg (maks 2 mg) iv 30 min før infusjonen eller alternativt preparat (klemastin er ikke registrert i Norge)

Middels emetogenisitet, individuell kvalmebehandling. Husk kvalmebehandling før intratekal trippel.

Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

• G-CSF (filgrastim) startes 1-5 dager etter PEG-asp., i dosering 5 µg/kg daglig sc. Gis i minimum 5 dager, til nøytrofile > 10 i én måling eller > 3 i 3 dager på rad. Seponeres minst 24 timer før start av neste kur.
• Pneumocystisprofylakse med trimetoprim-sulfa stoppes vanligvis i forbindelse med høydose metotreksat, men skal her fortsettes gjennom hele kuren. Det samme gjelder alternativ profylakse med Dapson.
• Eventuelt sopprofylakse
• Ulcusprofylakse: Fortrinnsvis H₂blokker (ranitidin/famotidin). Unngå protonpumpehemmere ved høydose mtx – kan forsinke utskillelsen
• Prednisolon øyedråper 1-2 dråper i hvert øye x 3-4, startes før første Cytarabin-dose og gis i 2 dager etter siste Cytarabin-dose

Hos pasienter som får ondansetron som infusjon, må bikarbonatdryppet stanses under infusjonen

Intratekal behandling

• Ved intratekal injeksjon: trombocytter ≥ 50 x 10⁹/L, gi evt. trombocyttransfusjon.
• Ta prøve til telling av hvite og røde, og eventuelt protein og cytospin ved hver spinalpunksjon.
• Etter intratekal behandling skal pasienten ligge med senket hodeende i 30-60 minutter for å bedre fordelingen av medikamentet/medikamentene.

PEG-asparaginase:

• Etter et asparaginasefritt intervall på mer enn 2 uker (i praksis dag 71 for SR, dag 78 for IR-Low, IR-High og T-ALL og i alle HR-blokkene, samt ved ev. forsinkelser grunnet toksisitet) skal infusjonstiden forlenges til 2-3 timer, eventuelt kan infusjonstiden trappes opp, se «Supportive care recommendations» datert 30.10.2021.
• I tillegg skal det gis premedikasjon før PEG-asparaginase fra og med dose 3, se spesifikasjoner under eget avsnitt om premedikasjon.
• Lege må ordinere premedikasjon og infusjonstid for PEG-asparaginase i Metavision.
• Anafylaksiberedskap for PEG-asparaginase: Adrenalin 1 mg/ml (0,1 mg/10 kg, maks 0,5 mg) im og hydrokortison (SoluCortef®), oftest 50-100 mg iv, samt deksklorfeniramin, se eHåndbok - Anafylaksiberedskap hos barn (ous-hf.no)
• Hvis tr.c. < 30 ved planlagt intramuskulær injeksjon: Gi trombocyttransfusjon først.
• Pasienten må overvåkes første 15-30 min. av infusjonen (30 min. på 3. og 4. dose, 15 minutter på øvrige doser). På OUS betyr dette fastvakt.
• Pasienten må observeres i avdelingen i minst 1 time etter infusjon, 2 timer etter intramuskulær injeksjon
• Ved allergisk reaksjon/«silent inactivation»: PEG-asparaginase må senere erstattes med Erwinia-asparaginase, se «dosejustering» og protokoll
• Asparaginase er assosiert med pankreatitt, og etter alvorlig pankreatitt hender det at all videre behandling med asparaginase må seponeres.

• Ved allergisk reaksjon på PEG-asparaginase:  

  • Stopp infusjonen og gi behandling
  • Send peak-prøve til Århus sammen med beskrivelse av symptomer og hvor stor del av infusjonen som hadde gått inn før reaksjonen oppsto
  • Etter alvorlig reaksjon (anafylaktisk sjokk) eller bekreftet ekte allergisk reaksjon:
  • Bytt preparat til Erwinia-asparaginase (krisantaspase)
  • Etter mild/moderat reaksjon:
    • Hydrokortison 2-10 mg/kg (maks 500 mg) iv eller metylprednisolon 1-2 mg/kg iv, eventuelt en ekstra dose 6-12 timer før infusjonen
    • H1-antagonist: deksklorfeniramin 0,05 mg/kg (maks 2 mg) iv eller alternativt preparat
    • Forlenget infusjonstid til 2-3 timer/opptrappende infusjonshastighet
    • Valgfritt: paracetamol 15 mg/kg, ev. montelukast
  • Vurder reeksponering under overvåking, og ta hyppige prøver til TDM
  • Reeksponering bør skje innen 3 dager (samme dag ved mild reaksjon som har gått over)
  • Premedikasjon gis 30  min. før infusjon:
  • Obligatoriske prøver til TDM: peak-prøve og dag 3, 7 og 14 etter infusjonen

Hydrering/væskebalanse:

• Prehydrering ifm Mtx: Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 40 mmol, KCl 20 mmol og NaHCO₃ 40 mmol pr. 1000 ml. Startes 4-24 timer før mtx-infusjonen (150 ml/m²/time ved 4-6 timer, 125 ml/m²/time ved > 6 timer)
• Sjekk urin-pH: Skal være ≥ 7,0 før mtx-infusjonen starter og gjennom hele kuren. Hvis ikke: gi NaHCO₃ 2 mmol/kg. Kan gjentas. Husk at urin-pH skal sjekkes hver 6. time under hele kuren.
• Parallellhydrering/posthydrering ifm Mtx: 3000 ml/m²/døgn (se dose nedenfor). Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 40 mmol, KCl 20 mmol og NaHCO₃ 40 mmol/1000 ml hydreringsvæske. Under mtx-infusjonen reduseres hastigheten på parallellhydreringen slik at summen av mtx-dryppet og hydreringsdryppet tilsvarer 3000 ml/m²/døgn. Ved avsluttet mtx-infusjon økes hydreringshastigheten tilsvarende. Hydreringen skal pågå til S-mtx ≤ 0,2

• Pasienten skal være godt hydrert under Cytarabin-behandlingen. Gi evt iv væske (2000-3000 ml/m2) dersom han/hun ikke drikker tilstrekkelig

• Time 23 tas første blodprøve til bestemmelse av S-mtx og kreatinin. I praksis kan blodprøve til S-mtx- bestemmelse tas under narkosen dag 2, som ofte blir litt tidligere enn time 23, da denne prøven må tas perifert.
• Dersom kreatinin time 23 har økt med≥ 50 % i forhold til utgangsverdien, skal hydreringen økes med 50 % til 4500 ml/m²/døgn (se dose nedenfor)
• Time 36 tas neste blodprøve til bestemmelse av S-mtx og kreatinin. Dersom S-mtx er ≥3 og/eller kreatinin har økt med ≥50% ift utgangsverdien, skal hydreringen økes med 50% til 4500 ml/m²/døgn
  
• Blodprøve til kreatinin (og Na og K) tas videre én gang daglig (oftere ved behov), sammen med blodprøve til S-mtx. Hydreringen skal økes med 50% til 4500 ml/m²/døgn dersom kreatinin øker med ≥50% ift utgangsverdien på noe tidspunkt
• Monitorer væskebalansen nøye, gi furosemid om nødvendig, 0,5-1 mg/kg/dose
• Kalsiumfolinat:
  • Kuren er laget med dosestige for kalsiumfolinat. Det vil si at sykepleier legger inn aktuell mtx-konsentrasjon i adm.skjema, og programmet regner deretter ut kalsiumfolinat-dosen (gjelder fra og med ev. tilleggsdose etter S-mtx time 42). 
  • Time 42 tas ny blodprøve til bestemmelse av S-mtx og første dose Kalsiumfolinat, 15 mg/m², gis. Når svaret på S-mtx time 42 foreligger, skal det gis en tilleggsdose kalsiumfolinat så snart som mulig dersom S-Mtx er ≥1, se tabell nedenfor.
  • Deretter gis kalsiumfolinat hver 6. time, hele tiden dosert etter den siste tilgjengelige verdien for S-mtx, se tabell nederst.
  • De to første dosene kalsiumfolinat skal alltid gis (time 42 og time 48). Kalsiumfolinat og hydrering skal pågå til S-mtx ≤0,2.
  • Dersom pasienten trenger kalsiumfolinat og hydrering lenger enn time 78, må dette forordnes i kurve/Metavision.

Tabeller for kalsiumfolinatdoseringen. 

Husk at cytodose regner ut kalsiumfolinat-dosen ut fra aktuell S-mtx som plottes inn i adm.skjema av sykepleier. Tabellene er kun ment som en støtte for å kunne sjekke at dosene blir riktig.

1) Tabell for ev. tilleggsdose kalsiumfolinat dersom S-mtx time 42 er ≥ 1:

2) Tabell for beregning av kalsiumfolinatdose fra time 48:

• NB! Kalsiumfolinatdoser > 20 mg/kg må gis som infusjon over 1 time pga. det høye kalsiuminnholdet

• I enkelte tilfeller er mtx-utskillelsen meget sterkt forsinket, og det kan være behov for behandling med glucarpidase (carboxypeptidase G2, Voraxaze®) Se ALLTogether Glucarpidase Guidelines v.1.1 på NOPHOs nettside. I korthet kan behandling med glucarpidase vurderes ved følgende mtx-konsentrasjoner (NB! Relativ indikasjon):
• S-mtx time 23 (steady state) > 250 µM
• S-mtx time 36 > 30 µM
• S-mtx time 42 > 10 µM, alle i kombinasjon med redusert nyrefunksjon (kreat. > 1,5 x utgangsverdi) eller anuri (svært sjelden)
• Behandlingen med glucarpidase bør skje innen 48(-60) timer fra start av mtx-infusjonen for å være effektiv (går ikke intracellulært og reverserer derfor ikke den intracellulære toksisiteten av mtx).
• Etter behandling med glucarpidase må behandlingen med kalsiumfolinat fortsette fra 2 timer etter glucarpidasedosen, fordi intracellulær mtx etter hvert vil diffundere tilbake til blodbanen. Se også referanse nedenfor .
• Glucarpidase kan også være aktuelt ved aksidentell overdose av intratekal mtx, se nedenfor.
• Etter en mtx-kur i vedlikeholdsfasen med uttalt benmargshemning anbefales det ved senere kurer å halvere merkaptopurindosen i uken før, under og uken etter neste høydose

Dosejustering av 6-MP ved TPMT-mangel: Se protokoll.

Dosen metotreksat, 6-MP og cytarabin justeres etter alder: Se kurmatrise:

• ≥ 6 måneder: full dose
• 2-6 måneder: 3/4 av full dose basert på kroppsoverflate
• 0-2 måneder: 2/3 av full dose basert på kroppsoverflate

Dosen PEG-asparaginse justeres etter alder: Se kurmatrise:

• Alder < 16 år: 1500 E/m²
• Alder ≥ 16 år: 1000 E/m²

Dosen vinkristin justeres etter alder og/eller vekt: Se kurmatrise:

• Alder < 1 år og vekt < 10 kg: 0,05 mg/kg
• Alder ≥ 1 år eller vekt ≥ 10 kg: 1,5 mg/m²

Ved allergisk reaksjon/«silent inactivation»: PEG-asparaginase kan eventuelt erstattes med Erwinia-asparaginase. Én dose PEG-asparaginase erstattes med (6-)7 doser Erwinia-asparaginase à 20.000 IE/m², gis hver annen dag (detaljert flere steder i protokollen)

Erwinia-asparaginasekurene har kurnummer

• • ped ALL 012a (enkeltdose im)
  • ped ALL 012c (7 doser im)
  • ped ALL 013a (enkeltdose iv)
  • ped ALL 013b (7 doser iv)
  • ped ALL 013c (2 doser iv, 1 dose im)

Vinkristin er vevstoksisk og skal bare gis i sentralt venekateter. Ved ekstravasering: Oppvarming

Cytarabin og metotreksat er ikke vevstoksiske.

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Aksidentell overdose av metotreksat intratekalt

Siden MTX leveres i ulike konsentrasjoner, er det mulig å gi f. eks. 10-dobbel dose. I så fall kan en ampulle glucarpidase (Voraxase®) settes intratekalt (se Appendix 10 A2G i ALLTogether-protokollen)

Cytarabin og metotreksat: Vesentlig renal utskillelse, også noe fekal.

Vinkristin: Hovedsakelig fekal utskillelse.

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Kuren er svært myelosuppressiv og immunsuppressiv, og pasienten må følges nøye etter avsluttet kur. Mukositt (MTX), utslett, nevropati/obstipasjon (vinkristin).
Metotreksat er nefrotoksisk.
Cytarabin: Feber (med CRP-stigning), konjunktival irritasjon og evt. irritasjon av andre slimhinner. Utslett, mukositt. Gastrointestinale bivirkninger. Nevrotoksisitet kan forekomme ved så høy dosering, både perifer nevropati og CNS-affeksjon, bla. fra cerebellum.

PEG-asparaginase: allergiske reaksjoner, pankreatitt, se ovenfor. Blodsukkerøkning, økt tromboserisiko.

Vinkristin

Metotreksat   

Kalsiumfolinat

Cytarabin
Prednisolon

Pegaspargase