Bleximenib or Placebo in Combination with Standard Induction and Consolidation Therapy followed by Maintenance for the Treatment of Patients with Newly Diagnosed KMT2A-rearranged or NPM1-mutant Acute Myeloid Leukemia Eligible for Intensive Chemotherapy: a double-blind phase 3 study

Hovedutprøver: Andrea Lenartova (anlena@ous-hf.no)

Deltagende sentra: OUS, flere?

Sponsor: HOVON

EU Trial number: 2025-522767-15

Nydiagnostisert AML med mutert NPM1eller rearrangert KMT2A, begge med wild-type FLT3-ITD. Pasienten må være aktuell for intensiv kjemoterapi med/uten allogen stamcelletransplantasjon.

Bleximenib er en potent, selektiv inhibitor av menin-KMT2A-komplekset med effekt ved NPM1-mutert eller KMT2A -rearrangert AML.

Studien er en dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert fase 3-studie som skal teste tillegg av bleximenib til standard kjemoterapi i induksjons- og konsolideringsbehandling, etterfulgt av inntil 24 sykluser med bleximenib/placbo som vedlikeholdsbehandling.

Pasientene randomiseres 2:1:2 i en av tre behandlingsarmer:

• Arm 1: Bleximenib kombinert med induksjons- og konsoliderings-kjemoterapi etterfugt av inntil 24 sykluser med bleximenib som vedlikeholdsbehandling 
• Arm 2: Bleximenib kombinert med induksjons- og konsoliderings-kjemoterapi etterfugt av inntil 24 sykluser med placebo som vedlikeholdsbehandling 
• Arm 3: Placebo kombinert med induksjons- og konsoliderings-kjemoterapi etterfugt av inntil 24 sykluser med placebo som vedlikeholdsbehandling 

Ved antall leukocytter (WBC) i perifert blod > 10 x 10⁹/L (men < 25 x 10⁹/L) anbefaler protokollen en prefase med hydroksyurea til WBC < 10. Leukaferese er også tillatt. Se protokollens in- og eksklusjonskriterier (seksjon 8.3-8.4)

Induksjon 1 med idarubicin (blod 577a)

Induksjon 1 med idarubicin CADD-Solis (blod 577b)

*) Cytarabin administreres på CADD-Solis pumpe. Se "Spesielle forholdsregler for blod 028b CADD-Solis" for ordinering og administrering

Ved antall leukocytter (WBC) i perifert blod > 10 x 10⁹/L (men < 25 x 10⁹/L) anbefaler protokollen en prefase med hydroksyurea til WBC < 10, eventuelt leukaferese.

For øvrig ingen spesifiserte kurkriterier for induksjonskur nr. 1

Kardiologisk vurdering - idarubicin er kardiotoksisk

• Ved risiko for tumorlyse: Tumorlyseprøver daglig eller hyppigere (Na, K, klorid, Ca, albumin, fosfat, kreatinin, karbamid, urat).
• Deretter kontrolleres hematologiske prøver minst 2 ganger ukentlig til margregenerasjon
• Se for øvrig protokoll

Middels til sterkt emetogen.

Kvalmeprofylakse: (se punkt under ved behov for å øke regimet)

• NK1-hemmer: Aprepitant 125 mg po dag 1, videre 80 mg daglig til 2 dager etter avsluttet cytarabin
• Serotoninantagonist: Ondansetron 8 mg po/iv dag 1 til og med dag 7
• Olanzapin 5 mg po som behovsmedisin. Dosen kan om nødvendig økes inntil 10 mg daglig, ev. delt på 2 daglige doser.

  Bør kontinueres 2-3 dager etter avsluttet kjemoterapi.

Ved behov for forsterket antiemetisk behandling bør regimet økes allerede fra start hvis kjent fra før, eller så snart som mulig når kvalme har oppstått.

Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast - medikamentell behandling

• Allopurinol 300 mg x 2 i 5-7 dager.
• Furosemid 20-40 mg ved vektøkning > 1,5 kg. Definer vektgrense i kurve.
  
  
• Infeksjonsprofylakse følger lokale retningslinjer, men protokollen understreker at vorikonazol, posakonazol, itrakonazol og ketokonazol ikke er tillatt i studien fordi de er sterke inhibitorer av CYP3A4.
• Tillatte antifungale midler: flukonazol, isavukonazol, amfotericin B og mikafungin
• G-CSF anbefales så snart benmargen er fri for leukemiske blaster etter induksjon syklus 1 og deretter etter induksjon syklus 2 og konsolideringskurene. Protokollen anbefaler peg-filgrastim 6 mg sc 24 timer etter siste kjemoterapidose.

Se for øvrig protokollens seksjon 9.4 og 9.5 for detaljert beskrivelse av tillatte og ikke tillatte medikamenter.

• Dag 1-3: 2500 mL NaCl 9 mg/mL iv
• Dag 4-7: Væskeinntak over 2500 mL/døgn. Dekkes i utgangspunktet per os, gi ev. ekstra NaCl 9 mg/mL iv om nødvendig
• Ordiner 1000 mL NaCl 9 mg/mL iv ved behov (ved væskeinntak under 2500 ml)

• Pasienten bør ha trippellumen tunnelert sentralt venekateter

• Første dose idarubicin må gå alene i minimum 1 time før kontinuerlig cytarabin startes (på et annet løp). De neste dosene kan gis samtidig, men på separate løp.
• Vekt x 2 daglig.
• Cytarabin: Infusjonen må avbrytes ved tegn til cerebellar toksisitet av cytarabin (svimmelhet, ustøhet, talevansker, nystagmus)

• Gjelder i tillegg til spesielle forholdsregler over.
• Denne kuren har samme dosering og administreringstid per dose som blod 028a. Forskjellen er at cytarabin administreres på CADD-Solis pumpe, og at de 7 døgndosene fordeles på to poser. Første pose inneholder 3 døgndoser, andre pose inneholder 4 døgndoser.
• Cytarabin skal ordineres som døgndoser i MetaVision:
  • Første pose (dag 1-3): Dosen i CMS deles på 3, og ordineres som 24 timers infusjoner. Væskemengde per døgndose er 345 mL.
  • Andre pose (dag 4-7): Dosen i CMS deles på 4, og ordineres som 24 timers infusjoner. Væskemengden per døgndose er 259 mL.
  • Totalt 7 døgndoser
• Idarubicin gis ikke på CADD-Solis pumpe
• Se prosedyre for Cytostatika på CADD-Solis infusjonspumpe dok. id: 131890 for ordinering og administrering.

• Cytarabin i doser som benyttes ved induksjonsregimene trenger ingen justering ved lever- eller nyresvikt.
• Man kan vurdere å justere antracyklin-dosen ved nyresvikt, basert på kreatinin ved behandlingsstart.
  • Redusert nyrefunksjon med kreatinin < 250 µmol/L: 75 % dose.
  • Kreatinin ≥ 250 µmol/L: 50 % dose.
• Ved påvirket leverfunksjon bør man vurdere å justere antracyklin basert på bilirubin ved behandlingsstart.
  • Bilirubin > ULN til 49 µmol/L: 75 % dose.
  • Bilirubin ≥ 50 µmol/L: 50 % dose.
• Vurder 50 % dosereduksjon av idarubicin ved bilirubin 21-34 µmol/L eller kreatinin 106-177 µmol/L

Bleximenib/placebo: Se protokoll

• BM-kontroll på dag 28 etter start av behandlingen
• Ved benmargsaplasi gjentas BM-undersøkelsen ukentlig eller på klinisk indikasjon avhengig av blodverdier.
• Hvis BM-prøven viser gjenværende leukemi, startes kur nr. 2 med det samme.

Cytarabin er ikke vevsirriterende eller vevstoksisk.

Idarubicin er meget vevstoksisk. Sentralt venekateter anbefales. Ved ekstravasering: Avkjøling. Vurder deksrazoksan (Savene) (kur felles 001), ev. kirurgi

Deksrazoksan (Savene) - bruksanvisning til behandling av ekstravasasjon av antracykliner

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Idarubicin: Skilles ut i urin og avføring
Cytarabin: Skilles ut i urin

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Idarubicin er meget vevstoksisk. Urinen blir rødfarget. Kardiotoksisk.

Cytarabin i lave doser har vanligvis lite bivirkninger. Konjunktival irritasjon, feber og gastrointestinale bivirkninger kan forekomme.

Begge medikamenter er svært benmargshemmende, og langvarig benmargsaplasi må forventes.

Hårtap.

Bleximenib: Risiko for differensieringssyndrom (kan manifesteres ved rask økning av WBC, feber, vektøkning, respiratorisk distress, lungeinfiltrater, skjelettsmerter, hypotensjon, økte inflammasjonsmarkører, se ptotokoll seksjon 9.7.2 og appendix G). For øvrig bnmargshemning (nøytropeni, trombocytopeni), noe som i utgangspunktet gjelder kuren som helhet.

Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) ved medikamentell kreftbehandling

Søknadsskjema for parykk og hodeplagg

Protokollens informasjons- og samtykkeskjema