Akutt lymfoblastisk leukemi hos voksne > 46 år som behandles etter HR-armen i NOPHO 2008-protokollen

*) Deksametason og 6-MP doseres ikke i cytodose, må forordnes i MetaVision

**) Kalsiumfolinat doseres ikke i cytodose, men i henhold til eHåndbok dok id: 56808: Høydose metotreksat (HD MTX) med kalsiumfolinatskjema. 

***) A2G-protokollen sier iv infusjon på en time. Etter et asparaginasefritt intervall, skal infusjonstiden forlenges til 2-3 timer, og det skal også gis premedikasjon, se nedenfor. Eventuelt kan infusjonstiden trappes ytterligere opp om ønskelig. Se «Supportive care recommendations» for A2G-protokollen datert 30.10.2021. Behandling med PEG-asparaginase

Kurintervall: 21 dager

Intratekal behandling administreres av praktiske årsaker dag 2, under pågående mtx-infusjon.

Dosering av intratekal trippel (bestilles eventuelt separat, blod 225):
Vi er blitt enige om å benytte doseringen i A2G-protokollen til alle ALL-pasienter som får it trippel. 

Medikamentene blandes i samme sprøyte. 

Kurdag 1 tidfestes til kl 14. Kurdag 5 (og evt 6) tidfestes til kl 08

Kurkriterier: Trombocytter ≥ 80 x 10⁹/L, nøytrofile granulocytter ≥ 0,5 x 10⁹/L (stigende), men ikke før 3 uker etter start av foregående blokk. Hvis pasienten ikke er i remisjon, startes blokken uavhengig av blodverdier hvis pasientens tilstand tillater det.

• Blodprøve til terapeutisk monitorering (TDM) av asparaginase: Se protokoll.
  • NB! Det er ekstra viktig at det tas prøve til TDM etter doser gitt med premedikasjon
• Transaminaser og amylase/lipase på indikasjon
• Blodsukkerkontroll

Andre blodprøver tas på indikasjon

Klinisk vurdering av lege før hver blokk. 

• Benmargskontroll ved starten av hver blokk til negativ MRD 
• Hvis post-A1 MRD er < 0,1 % gis kun 7 HR-blokker (A1-B1-C1-A2-B2-A3-B3).

Ingen rutinemessig

Før PEG-asparaginase hvis det har gått mer enn 2 uker siden forrige dose:

• Hydrokortison (Solu-Cortef®) 100 mg iv 30 min. før infusjonen
• Antihistamin (cetirizin 10 mg po) 30 min. før infusjonen

Moderat til sterk emetogenisitet. Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast - medikamentell behandling

• Deksametasonøyedråper 2 dråper i hvert øye x 3-4 dag 5-7(8)
• Ulcusprofylakse: Gis ikke rutinemessig. Ved behov: Unngå protonpumpehemmere ved høydose mtx – kan forsinke utskillelsen. Om ulcusprofylakse vurderes nødvendig, gis fortrinnsvis famotidin. 
• Pneumocystisprofylakse med trimetoprim-sulfa skal nulles under kuren.
• Profylakse mot invasiv soppinfeksjon startes på dag 8: Posakonazol 300 mg x 2 første dag, deretter 300 mg daglig. Fortsettes til nøytrofile granulocytter er ≥ 0,5 x 10⁹/L
• Herpesprofylakse med valaciklovir 250 mg x 2                                                               
• G-CSF (filgrastim) startes 1-5 dager etter PEG-asp., i dosering 5 µg/kg daglig sc. Gis i minimum 5 dager, til nøytrofile > 10 i én måling eller > 3 i 3 dager på rad. Seponeres minst 24 timer før start av neste kur.

• Prehydrering: NaCl 9 mg/mL, 1000 mL gis samtidig som Natriumhydrogenkarbonat 500 mmol/L, 350 mL. Startes 4 timer før kurstart (kl. 14), ev. før ved tidligere forsinket utskillelse av MTX.
  
  
• Parallellhydrering/posthydrering ved HD-MTX: 4000 mL/døgn, kontinuerlig infusjon på 167 mL/t:
• Ved OUS bestilles hydreringsvæsken ferdigblandet fra apotek. I MetaVision velges: Glukose 50 mg/mL, mal 3 L blanding: glukose 421 mL/L, NaCl 421 mL/L, KCl 39 mmol/L, NaHCO₃ 59 mmol/L, furosemid 10 mg/L, kontinuerlig.
• Dersom hydreringsvæsken ikke bestilles ferdigblandet fra apotek, men må blandes på post, gis:
  • Annenhver Glukose 50 mg/mL og NaCl 9 mg/mL, tilsatt 10 mg furosemid, 60 mmol NaHCO₃ og 40 mmol KCl pr. liter. Ved tilsetninger skal tilsvarende volum trekkes ut av posen, slik at grunnvolumet ikke endres.
  • Hydreringsposene (4 x 1000 mL) blandes på post og seriekobles i Y-sett for ett døgn om gangen.
• Hydreringen fortsettes til S-MTX er ≤ 0,2 µmol/L.
• Hydreringsvæsken bør lysbeskyttes.
• Vekt x 2 daglig. Ved vektøkning > 2 kg, gi ev. 20-40 mg furosemid iv ekstra. Vurder om det er nødvendig å måle væskebalanse.
• Urin-pH skal være ≥ 7,0 før start av MTX-infusjonen og frem til S-MTX ≤ 0,2 µmol/L. Sjekk pH ved hver vannlating. Hvis pH < 7,0: Gi NaHCO₃ iv 500 mmol/L, 100 mmol (200 mL) på 30 minutter. Gjentas om nødvendig under kuren. MTX-dryppet skal i så fall ikke stoppes, bikarbonat gis på et annet løp.
  
  
• Hydrering dag 5 og evt. 6 (knyttet til cytarabin): minst 2000 mL/døgn i tillegg til medikamentvæsken

Serumkonsentrasjon MTX og kreatinin

• S-MTX måles (perifert) fra 23 timer etter start av MTX-infusjonen, og kalsiumfolinat startes 42 timer etter infusjonsstart. Doseres iht. eHåndbok dok id: 56808: Høydose metotreksat (HD MTX) med kalsiumfolinatskjema.
  Det skal alltid gis minst 2 doser kalsiumfolinat. Se også støtteark for blod 018 (hyperlenke).
• S-kreatinin tas 23, 36 og 42 timer etter start av MTX, ev. videre ved behov
• Behov for intensivert/forlenget hydrering:
  • Hvis S-kreatinin stiger med 50 %: Øk hydreringen med 50 %
  • Hvis S-MTX på time 36 er ≥ 3,0: Øk hydreringen med 50 % (hvis det ikke er gjort før)
  • Ved forsinket MTX-utskillelse: Vurder intensivert/forlenget væskebehandling
• Svært forhøyet eller svært forsinket S-MTX: Indikatorer for alvorlig eller livstruende toksisitet ved HD-metotreksat er
  • 23-timers S-MTX over (150-)250
  • 36-timers S-MTX over 30
  • 42-timers S-MTX over 10
  • samt stigning i s-kreatinin på over 50 % fra baseline.
• Ved S-MTX over disse nivåene kombinert med nyresvikt som angitt skal man vurdere om det skal gis glukarpidase (Voraxase®), helst innen 48 t (maks 60 t) fra oppstart HD MTX. Bruk av glukarpidase skal alltid diskuteres med bakvakt. Når Voraxase er gitt, må lab som skal analysere S-MTX få beskjed. Ta telefonisk kontakt med farmakologilab (internnummer 71014) som er bemannet på dagtid 7 dager i uka, og skriv også på rekvisisjonen at Voraxase er gitt.
• OBS ved store doser kalsiumfolinat: Pga. store mengder kalsium skal doser over 0,5 g/m² administreres over minst 1 time, eller maks 50 mg/m² per minutt.
• Se også appendix 33.9 i NOPHO ALL 2008-protokollen.
  
  
• Etter intratekal injeksjon: Pasienten må ligge med hodet lavt i minst 1 time for å bedre fordelingen av medikamentene, deretter flatt i 1 time. Ta prøve til celletelling ved hver spinalpunksjon (bestilles i DIPS som SP-celler)! Spinalpunksjon for diagnostikk og intratekal administrering av cytostatika
  
  
• Anafylaksiberedskap ved pegaspargase: Adrenalin i form av EpiPen^® eller tilsvarende produkt, 0,3 mg im, og hydrokortison (Solu-Cortef^®) 100 mg iv.
  Pasienten må observeres i avdelingen i minimum 2 timer etter pegaspargase-infusjonen.
  Ved allergisk reaksjon/"silent inactivation" på pegaspargase må pegaspargase senere erstattes med Erwinia-asparaginase (krisantaspase), se protokoll.
• Etter en gjennomgått moderat allergisk reaksjon kan det bli aktuelt å reeksponere pasienten, se «Supportive care recommendations» datert 30.10.2021
• Asparaginase er assosiert med pankreatitt, og etter alvorlig pankreatitt hender det at all videre behandling med asparaginase må seponeres. Kriterier er angitt i protokoll.
• Behandling med PEG-asparaginase

Metotreksat: Justeres etter alder, se kurmatrise.

Deksametason og 6-MP: Gis i 4 dager til pasienter 56-65 år (blod20b). Dosereduksjon 6-MP etter TPMT-status.

Cytarabin: gis kun dag 5 til pasienter 56-65 år (blod 020b).

• Vi anbefaler å nulle trim-sulfa under HD-MTX (mange protokoller anbefaler dette, det finnes lite god dokumentasjon, men iht. A2G trenger man ikke nulle)
• Dosereduksjon av HD-MTX er vanligvis ikke indisert ved tidligere nyresvikt eller cytopenier etter HD-MTX så lenge kurkrav er oppfylt.
• Ved tidligere alvorlige cytopenier etter HD-MTX (nadir med nøytrofile < 0,5 og/eller trc < 50) kan man vurdere dosereduksjon av merkaptopurin.
• Hvis nøytrofile faller til < 0,2 eller trc < 30 etter HD-MTX bør merkaptopurin nulles og ikke restartes før begge verdier igjen stiger over disse grensene.
• Andre medikamenter som reduserer nyrefunksjonen eller har betydning for utskillelse av HD-MTX bør unngås (f.eks. aminoglykosider, protonpumpehemmere, NSAIDs)

Hvis post-A1 MRD er <0,1 % gis kun 7 HR-blokker (A1-B1-C1-A2-B2-A3-B3).

Ellers benmargskontroll med MRD (flowcytometri IMMI og mol.pat DNR) ved starten av hver blokk til negativ MRD (MRD bør imidlertid vurderes fulgt videre før påfølgende blokker dersom MRD detekteres < 1 x 10^-3).

Vinkristin er svært vevstoksisk. Ved ekstravasering: Oppvarming
Metotreksat, cytarabin og pegaspargase er ikke vevsirriterende eller vevstoksiske

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Cytarabin metaboliseres raskt, dels i lever, dels renalt, utskilles deretter i urin.

Metotreksat: vesentlig renal utskillelse.
Vinkristin utskilles vesentlig via galle.
Metotreksat: hovedsakelig renal utskillelse
Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Kuren som helhet er svært benmargstoksisk og immunsuppressiv.
Deksametason: Immunsuppresjon. Mulig terapirelatert diabetes mellitus, spesielt kombinert med PEG-asp. Hypertensjon.

6-merkaptopurin: Benmargshemning

Vinkristin er nevrotoksisk og gir perifer nevropati og obstipasjon.

Metotreksat: Nefrotoksisitet.Mukositt. Moderat benmargshemning.

Cytarabin: Feber, konjunktival irritasjon og evt. irritasjon av andre slimhinner. Utslett, mukositt. Gastrointestinale bivirkninger. Nevrotoksisitet forekommer relativt hyppig ved så høy dosering, både perifer nevropati og CNS-affeksjon, bla. fra cerebellum. Ved tegn på cerebellar toksisitet må infusjonen avbrytes umiddelbart

PEG-asparaginase: allergiske reaksjoner, pankreatitt, se ovenfor. Blodsukkerøkning, økt tromboserisiko.

Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) ved medikamentell kreftbehandling

Søknadsskjema for parykk og hodeplagg

Referanse:Ramsey LB mfl. Consensus guideline for use of glukarpidase in patients with high-dose methotrexate induced acute kidney injury and delayed methotrexate clearance. The Oncologist 2017;22:1-10

Protokollspesifikk